陶氏益农（现科迪华）在除草剂市场的贡献有目共睹，在合成激素类除草剂领域也已形成独特的产品系列，尤其在吡啶羧酸类化合物研发上，更是积累了丰富的经验。公司1963年上市的氨氯吡啶酸（picloram）、1975年上市的二氯吡啶酸（clopyralid）、2006年上市的氯氨吡啶酸（aminopyralid），长期服务于市场，2019年的全球销售额分别为：3.21亿、1.78亿、1.60亿美元。

       陶氏益农（现科迪华）研发人员独辟蹊径，在吡啶羧酸的6-位上引入芳基，于2014年成功上市了首款6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂氟氯吡啶酯，开启了该类化合物发展的新纪元；2018年，再次推出该类除草剂氯氟吡啶酯，该产品有望成为公司继氰氟草酯、五氟磺草胺之后的又一重磅水稻田除草剂。最近，科迪华宣布推出第三代6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂indolauxipyr-cyanomethyl（吲哚吡啶酯；Bexoveld™），该产品将成为氟氯吡啶酯的重要补充，进一步加强公司在谷物田除草剂市场的地位。

       据科迪华预测，氟氯吡啶酯、氯氟吡啶酯的年峰值销售额将分别达6.00亿、4.00亿美元。2028年或将上市的Bexoveld™，是对6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂进一步扩容，公司同样对其寄予了厚望。

作用机理独特，与其他除草剂无交互抗性

       合成激素类（或合成生长素类）除草剂是除草剂中的重要类型，目前已有20多个产品上市。该类除草剂为天然激素模拟物，通过破坏植物生长调节进程而起效。当该类产品与靶标位点结合后，会诱导细胞内相关生命活动暴增，导致敏感植物生长失控，最终导致其死亡。合成激素类除草剂主要通过叶面吸收，少量通过根部吸收。进入植株的有效成分通过木质部和韧皮部传导，并在生长点累积而发挥作用。该类除草剂普遍具有吸收和传导性能好、症状发展相似、起效快、适应多种耕种体系等特点；同时，因为靶标比较复杂，目前确定了的靶标位点就有6个，因此不易产生抗性。

       国际除草剂抗性行动委员会（HRAC）将合成激素类除草剂（AUXIN MIMICS）归为第4组（HRAC/WSSA Group 4）或“O”组（HRAC Group O）。根据化学结构，这些除草剂又被进一步分成8类，分别为：苯甲酸类（如麦草畏）、苯氧羧酸类（如2,4-滴丁酯、2甲4氯）、苯基羧酸类（如伐草克、燕麦酯）、吡啶羧酸类（如氯氨吡啶酸、二氯吡啶酸、氟氯吡啶酯、氯氟吡啶酯）、吡啶氧羧酸类（如三氯吡氧乙酸）、嘧啶羧酸类（如环丙嘧啶酸）、喹啉羧酸类（如氯甲喹啉酸、二氯喹啉酸）、其他类（如草除灵）等。

       其中，氟氯吡啶酯、氯氟吡啶酯为合成激素类除草剂中具有全新结构的化合物，它们既属于吡啶羧酸类，同时又因结构上的独特性，科迪华称其为6-芳基吡啶甲酸酯（6-Arylpicolinate；简称“6-AP”）类除草剂。

       6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂是科迪华发现的专有分子类别，公司相继推出了第一代产品氟氯吡啶酯（Arylex™）、第二代产品氯氟吡啶酯（Rinskor™），最近，公司宣布推出第三代产品indolauxipyr-cyanomethyl（Bexoveld™）。该类除草剂的扩容，标志着科迪华在合成激素类除草剂的市场地位进一步加强。

       氟氯吡啶酯等6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂拥有独特的作用机理，它们模拟了高剂量天然植物生长激素的作用，引起特定生长素调节基因的过度刺激，干扰敏感植物的多个生长过程。与传统合成激素类除草剂相比，氟氯吡啶酯等6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂与受体结合的方式独特，它们的靶标位点不同，且其与位点间的亲和力更强。TIR1、AFB5是合成激素类除草剂中两个最重要的靶标位点。氟氯吡啶酯等6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂与AFB5紧密结合，导致其用药量显著降低，除草速度更快，且与其他除草剂无交互抗性，是防除抗性杂草的重要工具。

       6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂苗后施用，经由植物的茎、叶及根部吸收，通过与植物体内的激素受体结合，刺激植物细胞过度分裂，阻塞传导组织，破坏杂草生长调节的正常过程，中断各种细胞过程使其产生畸变，导致杂草根部附近或下部尤其是茎组织坏死，最后导致植株营养耗尽死亡。

       与传统合成激素类除草剂相比，6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂具有诸多特点：毒性低，对环境友好，与靶标位点结合紧密，广谱，用药量很低，速效，持效，降解快速，挥发性低，与其他化合物可混性好，对后茬作物安全等。

Bexoveld™——为谷物田阔叶杂草防控提供新工具

       近日，科迪华宣布推出indolauxipyr-cyanomethyl（Bexoveld™），这是陶氏益农（现科迪华）在氟氯吡啶酯、氯氟吡啶酯基础上研发的第三代6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂，以解决谷物田抗药性杂草问题，该产品同时具有良好的监管、毒理学和环境特性。

       2022年12月，indolauxipyr（吲哚吡啶酸）获得ISO英文通用名，科迪华计划上市indolauxipyr的氰基甲酯产品indolauxipyr-cyanomethyl（吲哚吡啶酯）。

       Indolauxipyr的开发代号：X-263、X12312263；IUPAC化学名称：4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸；CAS登录号：1628702-28-2；分子式：C₁₄H₈ClF₂N₃O₂；相对分子质量：323.68；结构式如图1。

图1  Indolauxipyr的结构式

       Indolauxipyr-cyanomethyl的开发代号：XDE-521、XR-521；IUPAC化学名称：4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1H-吲哚-6-基)吡啶-2-甲酸氰基甲酯；CAS登录号：2251111-18-7；分子式：C₁₆H₉ClF₂N₄O₂；相对分子质量：362.72；结构式如图2。

图2  Indolauxipyr-cyanomethyl的结构式

       2023年5月，科迪华宣布将其强大创新管线中的最新除草剂indolauxipyr-cyanomethyl的品牌命名为Bexoveld™。

       科迪华称，大量的试验已经证实，Bexoveld™用于谷物田，对阔叶杂草具有出色的防除效果，包括谷物田主要的抗性杂草。公司强调，在低用药量下，Bexoveld™即可有效防除北美谷物田主要阔叶杂草，包括排名第一的地肤（Kochia），以及欧洲地区影响小麦、黑麦、黑小麦和大麦生长的罂粟、婆婆纳和野芥菜等。Bexoveld™是对科迪华现有谷物田除草剂产品组合的高度补充，将与科迪华多种市场领先的除草剂预混使用，加入公司除草剂综合解决方案。

       大量的温室和田间试验结果表明，indolauxipyr的氰基甲酯、炔丙酯和苄酯产品按酸用量10～20 g/hm²苗后茎叶喷雾处理，对春小麦和冬小麦田间的田春黄菊（Anthemis arvensis）、敏感和耐2,4-滴和磺酰脲类除草剂的虞美人、野芥、婆婆纳、地肤、白藜、繁缕、卷茎蓼（Polygonum convolvulus）、矢车菊（Centaurea cyanus）、丝路蓟（Cirsium arvense）、球果紫堇（Fumaria officinalis）、无香母菊（Matricaria inodora）和洋甘菊（Matricaria recutita）等多种阔叶杂草的防效优异，且氰基甲酯和炔丙酯的活性优于苄酯的活性，持效期长达近3个月。

       Bexoveld™在土壤中快速降解，对下季作物种植限制很小。Bexoveld™及其代谢物在谷物中的残留水平低于定量限值。

       科迪华首席技术和数字官Sam Eathington盛赞6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂的开发，他说：“这些新分子以独特的方式与生长素受体相互作用，提供抗性管理和差异化特性，同时也符合科迪华的可持续创新标准。”科迪华作物保护业务执行副总裁Robert King表示：“通过提供差异化的创新产品，扩大杂草防治谱，Bexoveld™将提升公司在谷物田除草剂市场的地位。” 

       科迪华希望，2028年在北美上市Bexoveld™，2030年在欧洲上市；公司还计划在未来几年里，于监管机构的批准下，在包括中国在内的多个市场寻求登记，积极供应Bexoveld™活性成分系列产品。Bexoveld™的上市将为广大谷物种植户在控制阔叶杂草方面提供一种强大的新工具。

       美国陶氏益农公司（现科迪华）申请了吲哚吡啶酯的许多化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利将于2038年到期。

       PCT专利：WO2018208582A1，申请于2018年5月4日，2038年5月3日到期。

       欧洲专利：EP3621439B1，申请于2018年5月4日，2038年5月3日到期。

       美国专利：US11363816B2，申请于2018年5月4日，2038年5月4日到期。

       中国专利：CN111065269B（ZL201880042410.9），申请于2018年5月4日，2038年5月3日到期；发明名称：4-氨基-6-(杂环)吡啶甲酸酯和6-氨基-2-(杂环)嘧啶-4-羧酸酯及其作为除草剂的用途。

氯氟吡啶酯——水稻田一年生杂草除草剂

       氯氟吡啶酯是陶氏益农（现科迪华）继氟氯吡啶酯之后成功开发的第2个6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂。2016年4月获批ISO英文通用名：florpyrauxifen-benzyl；商品名：Rinskor、灵斯科等；开发代号：XDE-848；IUPAC化学名称：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-羧酸苯甲酯；CAS登录号：1390661-72-9；分子式：C₂₀H₁₄Cl₂F₂N₂O₃；相对分子质量：439.24；结构式如图3。

图3  氯氟吡啶酯的结构式

       氯氟吡啶酯具有内吸性，通过植物的叶片和根部吸收，经木质部和韧皮部传导并积累在杂草的分生组织，从而发挥除草活性。

       氯氟吡啶酯广谱、高效、速效、快速彻底，苗后茎叶处理，可用于水直播、旱直播、移栽水稻以及其他多种作物田等，防除禾本科杂草、阔叶杂草、莎草，如稗草、光头稗、稻稗、千金子等禾本科杂草，异型莎草、油莎草、碎米莎草、香附子、日照飘拂草等莎草科杂草，苘麻、泽泻、苋菜、豚草、藜、小飞蓬、母草、水丁香、雨久花、慈姑、苍耳等阔叶杂草。其用药量极低，根据应用作物的不同，有效成分用药量为5～50克/公顷。

       由于氯氟吡啶酯作用机理新颖，从而可以解决已知的抗性问题，包括对乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂、对羟基苯基丙酮酸双氧化酶（HPPD）抑制剂、敌稗、二氯喹啉酸、草甘膦、三嗪类除草剂等产生抗性的杂草。对水稻田抗性稗草提供非常好的活性。

       氯氟吡啶酯具有独特的选择性，对水稻具有较高的安全性，所以科迪华首先将其开发用于水稻。此外，通过安全剂的加入，氯氟吡啶酯还可用于禾谷类作物、其他大田作物、果园、草坪、草场、牧场、水域（水塘和湖泊）等。氯氟吡啶酯特别适用于防除水葫芦等水生杂草，它是所有除草剂中对水生生物最安全的产品。试验证明，即便对合成激素类除草剂，氯氟吡啶酯也没有交互抗性。

       氯氟吡啶酯挥发性低，降解快，能在土壤和水环境中迅速降解为无除草活性的物质，在环境中没有残留；对环境友好，美国环保署将其归为“减风险”产品。

       氯氟吡啶酯混配性强，可与许多除草剂混用，而且具有增效作用，如五氟磺草胺、氰氟草酯、氯氨吡啶酸、双环磺草酮、氯氟吡氧乙酸、丙草胺、双氟磺草胺、啶磺草胺等。

       2016年10月14日，陶氏益农91.4%氯氟吡啶酯原药和3%氯氟吡啶酯乳油（商品名“灵斯科”）在我国获准临时登记，两产品皆为微毒。灵斯科通过茎叶喷雾，防除水稻移栽田和直播田一年生杂草，制剂用药量为40～80毫升/亩。2017年8月31日，两产品获得正式登记。

       目前，科迪华还在我国登记了另外2个氯氟吡啶酯产品：13%氰氟·吡啶酯乳油（10.9%氰氟草酯+2.1%氯氟吡啶酯），通过茎叶喷雾，防除水稻移栽田和直播田一年生杂草，制剂用药量为60～80毫升/亩；3%五氟·吡啶酯可分散油悬浮剂（1.1%氯氟吡啶酯+1.9%五氟磺草胺），通过茎叶喷雾，防除水稻移栽田（100～150毫升/亩）和直播田（120～150毫升/亩）一年生杂草。

       2017年，基于氯氟吡啶酯的多个产品在美国取得了登记。美国环保署表示，与之前登记的除草剂相比，氯氟吡啶酯对人类健康和环境更为安全，具有减风险特征。美国不仅登记了氯氟吡啶酯单剂，还登记了它分别与氰氟草酯、五氟磺草胺等的复配产品。

       2018年，氯氟吡啶酯在中国和美国率先上市。

       2019年7月24日，氯氟吡啶酯在欧盟取得正式登记，有效期至2029年7月24日。法国为文件起草国，意大利为共同起草国。目前，欧盟登记的成员国有5个，分别为：保加利亚、西班牙、法国、克罗地亚、马耳他。

       氯氟吡啶酯现已在中国、美国、欧盟、澳大利亚、巴西、土耳其、印尼、马来西亚、越南、韩国、智利、斯里兰卡、多米尼加共和国、厄瓜多尔、秘鲁、乌拉圭、巴拿马、尼加拉瓜、印度等许多国家和地区登记和上市。

       据科迪华预测，氯氟吡啶酯将在价值20.00多亿美元的市场领域，实现4.00亿美元的年峰值销售额。氯氟吡啶酯的加盟是对公司水稻田领先除草剂氰氟草酯（千金）、五氟磺草胺（稻杰）的重要补充，将进一步巩固公司在水稻田除草剂市场的地位，为农民带来更多、更好的选择，以解决日益严重的杂草抗性问题。

       氯氟吡啶酯仍在专利保护期内。2007年，陶氏益农（现科迪华）申请了关于氯氟吡啶酯的许多化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利都将于2027年1月到期。

       PCT专利：WO2007082098，申请于2007年1月12日，2027年1月11日期满。

       欧洲专利：EP1973881，申请于2007年1月12日，2027年1月11日期满。

       美国专利：US2007179060，申请于2007年1月12日，2027年1月12日期满。

       中国专利：CN101360713B，申请于2007年1月12日，2027年1月11日期满；发明名称：6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途。

氟氯吡啶酯——首款6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂

       氟氯吡啶酯是陶氏益农（现科迪华）开发的第1个6-芳基吡啶甲酸酯类化合物，是合成激素类除草剂中的杰出代表，为吡啶羧酸类除草剂增加了新内涵，也由此开启了6-芳基吡啶甲酸酯类除草剂发展的新征程。

       2012年，氟氯吡啶酯获得ISO英文通用名：halauxifen-methyl；开发代号：XED-729；商品名：Arylex、锐活等；IUPAC化学名称：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯；CAS登录号：943831-98-9；分子式：C₁₄H₁₁Cl₂FN₂O₃；相对分子质量：345.15；结构式如图4。

图4  氟氯吡啶酯的结构式

       氟氯吡啶酯可经由植物的茎、叶及根部吸收，通过与植物体内的激素受体结合，刺激植物细胞过度分裂，阻塞传导组织，最后导致植物营养耗尽死亡。其全新的作用机理可以有效防除抗性杂草。

       氟氯吡啶酯微毒，高效，广谱，持效期长，用药量低。主要用于谷物、大豆、芸苔属植物等，防除播娘蒿、荠菜、猪殃殃等阔叶杂草及抗性杂草，被视为防除小麦、大麦等作物田顽固阔叶杂草的重要工具。为了提高安全性，氟氯吡啶酯还与安全剂解草酯复配使用。氟氯吡啶酯还用于牧场、草场及非农领域等。

       多年的田间试验结果表明，氟氯吡啶酯对猪殃殃、播娘蒿等阔叶杂草防效优异，对麦瓶草、麦家公等禾本科杂草防效较差或无效，对后茬作物玉米、大豆、花生、棉花、谷子等安全。值得一提的是，氟氯吡啶酯对作物安全，即使在低温、干旱等不利条件下，也不会影响其安全性，且能保持稳定的防除效果。

       氟氯吡啶酯混配性强，与其复配的有效成分包括：双氟磺草胺、啶磺草胺、氯氟吡氧乙酸、氯氟吡氧乙酸异辛酯、氯氨吡啶酸、唑啉草酯等。

       2015年，Arylex（氟氯吡啶酯）获得“第八届Agrow Awards”中的最佳创新配方奖。

       中国是氟氯吡啶酯的首发地。2014年4月10日，美国陶氏益农公司（现科迪华）在我国临时登记了93%氟氯吡啶酯原药和20%双氟·氟氯酯水分散粒剂（10%双氟磺草胺+10%氟氯吡啶酯；商品名“锐超麦”），两产品均为微毒。锐超麦通过茎叶喷雾，防除冬小麦田一年生阔叶杂草，制剂用药量为5～6.5克/亩。同年在中国上市。2016年9月18日，两产品获准正式登记。

       目前，科迪华还在我国登记了另外2个氟氯吡啶酯产品：20%啶磺·氟氯酯水分散粒剂（15%啶磺草胺+5%氟氯吡啶酯），茎叶喷雾，防除小麦田一年生杂草，制剂用药量为5～6.7克/亩；40%氟氯·氯氟吡乳油（38.8%氯氟吡氧乙酸异辛酯+1.2%氟氯吡啶酯），茎叶喷雾，防除冬小麦田一年生阔叶杂草（30～40毫升/亩）以及非耕地阔叶杂草（30～33毫升/亩）。

       2015年8月5日，氟氯吡啶酯在欧盟正式登记，有效期至2025年8月5日。匈牙利为文件起草国，瑞典为共同起草国。目前，氟氯吡啶酯已在欧盟22个成员国取得登记，分别为：奥地利、比利时、保加利亚、塞浦路斯、捷克、德国、丹麦、爱沙尼亚、法国、匈牙利、爱尔兰、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、马耳他、荷兰、波兰、罗马尼亚、瑞典、斯洛文尼亚、斯洛伐克等。

       2021年11月，氟氯吡啶酯和双氯磺草胺的复配除草剂Paxeo（11.5%氟氯吡啶酯+58%双氯磺草胺；水分散粒剂）在巴西登记，用于大豆，防除小飞蓬（Conyza bonariensis）和两耳草（Digitaria insularis）等杂草。这是氟氯吡啶酯在巴西的首次登记。2022年5月，Paxeo在巴西上市。

       氟氯吡啶酯主要目标亚洲、欧洲、美洲等市场。目前，氟氯吡啶酯已在中国、美国、加拿大、欧盟、澳大利亚、英国、阿根廷、巴西、摩洛哥等多个国家和地区登记和上市。

       2019年，氟氯吡啶酯的全球销售额为0.45亿美元。科迪华预计，其年峰值销售额将突破6.00亿美元。

       陶氏益农申请了氟氯吡啶酯和氯氟吡啶酯的许多化合物专利，两者均在相同化合物专利保护之下。2027年1月11日，氟氯吡啶酯在中国的化合物专利（CN101360713B）期满。

       致谢：本文得到国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心王廷廷老师的大力支持，在此深表感谢！