农作物在生长过程中不可避免地遭受病虫草害的侵扰，使用农药不仅能有效防治病虫草害，而且大幅提升作物产量和品质。据联合国粮农组织（FAO）统计，农药使用可挽回30%～40%的作物损失。

       为了满足全球人口对粮食的需求，同时又要保护环境，有效应对气候变化带来的挑战等，农民需要以不断创新的方式实现农业的可持续发展。其中，创新的绿色农药是保障粮食安全和食品安全不可或缺的重要工具。

       然而，农药创制是一项极其复杂的系统工程，具有难度大、周期长、投资大、成功率低等特点。随着人们对毒理学、生态环境、安全性等方面的要求越来越高，导致农药研发成本不断攀升，上市的新农药数量显著降低。

1  新农药上市数量显著降低

       目前，全球领先的农药公司每年投入30多亿美元用于新产品研发。根据Phillips McDougall AgriService公司的统计，在过去50年里，全球主要研发型公司的总体研发投入一直保持较高水平，占这些公司年销售额的7%～10%。基于此，这些公司才得以持续开发和提升产品的药效和安全性能，以满足不断严苛的管理要求，并为农民提供有效的防控措施，以便生产出营养、安全、价格合理的农产品。

       与其他领域相比，植保工业持续高水平研发投入。尽管如此，近年来，全球农药市场新产品登记速度下降，植保工业创制并上市的新产品处于低位水平。

图1  20世纪50年代以来每10年上市的新有效成分数量

（来源：Phillips McDougall）

       由于新的农药管理及安全政策等的严苛要求，一方面，上市的新农药数量显著下降；另一方面，许多已上市产品或被禁用、或未能取得再登记等，从而被迫退出农药市场。

       在欧盟，修订后的农药管理制度对登记资料要求更加严格，如引入了hazard cut-off criteria（危害截止标准），风险评估中应用复杂的技术指导程序等，从而导致欧盟登记的新有效成分更少，许多已上市产品不能满足新的标准要求而退出市场。

       值得注意的是，在过去20年里，每年上市的用于传统作物保护的新有效成分数量下降，而市场上生物产品的数量快速增加。据Phillips McDougall公司分析，在全球农药市场，除了600多个合成的植保有效成分外，另有约300个生物农药有效成分和生物体。

       农药管理更加复杂，需要大量的研究资料来证明有效成分和终端产品的危害和风险。通常，登记1个新有效成分需要完成150多项研究；绝大多数老的有效成分需要借助新的研究持续更新登记资料，尤其要满足欧盟、美国和其他OECD成员国的相关要求。其他国家也已升级管理要求，像巴西、中国、印度等。另外，出口的农产品必须满足进口国家有关农产品中残留安全性指标要求等。

       农药现已成为接受管理最多的物质之一，通常需要比绝大多数化学品提供更多的材料，甚至多于日常使用的卫生用药和个人护理产品。相关机构必须通过研究来评估农药对环境和健康的潜在影响。

       总之，成功上市1个新农药所需投入的研发成本不断攀升，但上市的新农药数量显著下降。这一趋势从1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年、2014—2019年等5期的调研数据中也可见一斑。

2  新农药研发成本再创新高

       受植保（国际）协会（CropLife International）委托，AgbioInvestor近日完成的研究报告揭示了2014—2019年间农药产品发现、开发、登记所需时间和成本的变化趋势。从研究结果来看，无论是上市时间，还是上市成本，都比上期（2010—2014年）调查结果显著提升。

图2  1995—2019年农药研发成本变化趋势

（来源：AgbioInvestor/CropLife）

       从图2来看，AgbioInvestor将农药的研发成本分解成研究（化学、生物学、毒理学、环境化学）、开发（化学、生物学、毒理学、环境化学）、登记等3个部分。

       研究表明，2014—2019年间，1个新农药从发现到上市的平均时间从上期调查的11.3年增至12.3年，整整延长了1年之久，同比上期增加了8.8%。依此推算，平均而言，目前发现的新化合物或将于2036年才能上市。

       成功上市1个新农药的总成本首次突破3.00亿美元，达3.01亿美元，较上期（2.86亿美元）增加5.2%。而20年前的研发成本在2.00亿美元以下。

       也即，2014—2019年间，成功上市1个新农药平均历时12.3年，耗资3.01亿美元。在过去25年里，新农药上市成本翻了一番。

       2014—2019年间，公司用于生物学的研发投入明显增加，从上期的1,600万美元，增至本期的2,600万美元，显著增长了62.5%。登记成本为4,200万美元，占总成本的13.9%，居历史最高水平。从1995年的首次调查数据来看，其平均登记成本为1,300万美元，占研发总成本的8.6%。1995年以来，无论是登记成本，还是登记成本在研发总成本中所占权重，都持续增长。总体来看，登记成本增长了2倍有余。

       另外，继2010—2014年的上期调查以来，研究阶段的合成和制剂加工的平均成本增长了31.6%，为6,400万美元，是新农药研发中的最大单项成本；田间试验成本为5,800万美元，增长了23.9%，是新农药研发中的第二大单项成本。

3  往期新农药研发成本回顾

       受美国植物保护协会和欧洲植物保护协会委托，Phillips McDougall公司曾先后对1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年等4个时间段的农药研发成本进行了广泛调研，并分别形成了颇具说服力的评估报告。虽然Phillips McDougall公司的调查数据可能与AgbioInvestor的数据不完全一致，但也具有较好的参考性和延续性，所以本文也引入了Phillips McDougall公司之前各期的调查数据，以便大家比较和参考。

       根据Phillips McDougall公司的研究，相较于2005—2008年，在2010—2014年间，发现、开发和登记1个农药有效成分的平均研发成本增加了3,000万美元，或者说增长了11.7%，达2.86亿美元。而在2005—2008年间，农药研发的平均成本为2.56亿美元，较2000年增长了39%；2000年的平均研发成本为1.84亿美元，较1995年增长了21%。

       Phillips McDougall公司将农药的研发成本分解成研究（化学、生物学、毒理学/环境化学）、开发（化学、田间试验、毒理学、环境化学）、登记等3个部分。

       （1）研究阶段

       2010—2014年期间，农药研发成本的提高主要来自于研究成本的提高（表1）。2010—2014年间，农药的平均研究成本较2005—2008年间提高了25.9%，或者说增加了2,200万美元，达1.07亿美元；而2005—2008年的平均研究成本则较2000年下降了10%；2000年的平均研究成本较1995年增长了30%。

表1   新农药研发成本（百万美元）

       研究成本包括化学、生物学、毒理学/环境化学等3个方面。在2010—2014年间的研究成本中，用于生物学领域的研究成本增长最快，同比上期增长了59.4%，达5,100万美元。这主要由于温室药效试验的成本大幅上升所致。而2005—2008年间，由于采用了先进、快速的高通量筛选/基因组学技术，而降低了与生物学相关的研究成本。其次，在研究阶段，化学（合成）成本的增长幅度也较大。2010—2014年间，化学研究的平均成本为4,900万美元，同比上期增长了16.7%。期间，用于毒理学/环境化学方面的研究成本则大幅下降了36.4%，为700万美元。

       （2）开发阶段

       开发成本包括化学、田间试验、毒理学、环境化学等4个部分。在2005—2008年及2010—2014年的两个时间段，其平均开发成本保持一致，为1.46亿美元。2000年，平均开发成本较1995年增长了17.9%，为7,900万美元；而2005—2008年间，平均开发成本同比上期增长了84.8%，为1.46亿美元。

       2010—2014年间，用于环境化学的平均开发成本增长了45.8%，为3,500万美元；而用于田间试验的平均开发成本下降了13%，为4,700万美元，这是开发周期中最大的单笔支出，占据产品开发总成本的32.2%。用于环境化学的成本增加主要是由于管理部门对环境安全资料的要求增加所致。

       （3）登记阶段

       与2005—2008年相比，2010—2014年间，新农药的平均登记成本增长了32.0%，达3,300万美元，其中包括为满足欧盟和美国登记要求而进行的补充研究。Phillips McDougall公司指出，法定的登记费用只占登记总成本的一小部分，在增加的登记成本中，绝大部分来自为准备资料而产生的内部成本，以及为满足欧盟和美国管理部门的要求而进行的补充研究的费用。

图3  1个新农药有效成分的研发成本

（来源：Phillips McDougall，2016年）

       研究还调查了成功登记1个新有效成分平均需要合成及进行生物学研究的新化合物数量。与2005—2008年相比，2010—2014年间，成功登记1个新产品需筛选的新化合物数量增加了14.1%，达159,574个（表2）。该数据是1995年52,500个筛选化合物的3倍多。 

表2  成功上市1个新产品所需研究和开发的化合物数量

       调查结果也证明，从1个新有效成分的首次合成到其首次上市的时间也在延长，2010—2014年间达11.3年。Phillips McDougall公司称，这反映了登记部门对资料的要求更加复杂，或者说，为了满足登记要求，需要准备的时间更长。 

表3  从产品的首次合成到首次上市所需的时间

4  未来新农药研发更加精准

    虽然，新农药研发的周期长、成本高、风险大，但农药研发人员知难而不畏难，他们不断引进最新科技，持续完善农药创制方法，努力提升农药研发效率，成功将一个个新产品推向市场，展现了全球农药研发团队在保障世界粮食安全、食品安全的历史使命中敢于肩负的责任担当。

4.1  中间体衍生化法

       随着农药工业的发展和社会需求的升级，农药创制难度越来越大，但只要方法得当，在创新之初就充分考虑到绿色农药必备的“安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”五大关键要素，就能大幅提升创制的成功率，甚至诞生重磅产品。中国中化集团公司资深高级专家、《农药》杂志主编刘长令教授强调，研究人员从研究之初就要充分考虑这五大要素。

       刘长令教授以市场需求为导向、在逆合成分析和基于片段药物设计理论的基础上，经过20多年的研究与实践创建了“中间体衍生化法”。刘教授指出，在研究之初，分子设计之时，就应该全面考虑化合物结构与专利、生物活性、毒性与生态环境安全性、成本、市场等的关系，这样不仅可以创制出符合上述五要素的绿色农药新产品，而且可以大幅度提高绿色农药创制的效率和成功率。

       刘教授团队采用“中间体衍生化法”发明了3类非常有意义的化合物，包括全新结构的嘧啶胺类杀菌剂、具有新颖结构的吡唑醚类杀虫剂和含异噁唑的脲嘧啶类除草剂。这3类化合物专利权稳定、性价比高、可能拥有新作用机理。它们都有潜力成为“重磅产品”，市场前景广阔。

       另外，刘教授团队利用“中间体衍生化法”发明的全新结构的杀螨剂，也得到先正达、日本曹达等多家公司的重视，都在进行相似结构的研究。

4.2  农药信息学

       随着人工智能（AI）技术的发展，研究人员希望用AI技术，减少农药创新的时间和成本，降低农药对人等非靶标生物的影响以及对环境和生态的风险。

       农药信息学是新兴交叉学科领域，综合应用生命科学、化学、计算机科学等多学科的方法，对海量的信息进行整理和分析，用于农药创新，以达到合理设计和利用的目的。

       近年来，农药信息学方法已成功应用于农药靶标识别、活性成分设计和环境影响评价等农药研究与开发的各个阶段。

       针对传统研发模式随机筛选、效率极低等关键科学问题，贵州大学瞄准蛋白的可靶性、分子的成药性等问题，构建了系统的农药信息学平台，其中包括国际上第1个可用于多靶标药物开发的3D分子生成模型、预测化合物生态环境风险的ChemFREE一站式平台等，用于指导绿色农药研发。截至目前，该平台已助力20余种国产新农药的创制。2012—2024年，全球共批准20余个除草剂新品种，其中，由农药信息学平台引领，贵州大学、清原作物科学、华中师大等单位创制的新品种有10余个，占全球除草剂研发的一半。

4.3  四大“组学”技术

       从发掘潜力分子，到精心筛选候选植物保护产品，再到通过层层严苛测试获取监管许可，整个过程可能耗费10余年时光，以及数亿美元。更为棘手的是，产品的长期安全性研究往往在研发后期方能开展，此时一旦出现问题，前期投入便付诸东流。

       为了扭转这一局面，先正达集团的科学家团队正在领衔一项耗资数百万美元的重大科研变革项目。通过综合运用“组学”技术和人工智能等前沿科技，确保只有最具安全性的分子得以进入研发环节，从而显著降低风险并加快创新。

       在此次科研变革项目中，转录组学、代谢组学、细胞描绘（表型组学）和蛋白质组学这四大关键技术共同为分子优化贡献海量精细的数据。这些数据让科学家们得以精准地调整分子结构，从而确保未来植保产品的安全性与有效性。

       先正达集团还巧妙地融入人工智能的力量，对这些组学技术贡献的大量分子数据进行快速而深入的分析，从而进一步推动研发进程和创新加速。

       通过在分子设计的早期阶段开创性地运用多组学技术数据以及人工智能，先正达集团科研团队取得了显著成果。公司目前已同时拥有3款高效创新化合物，而这3项原创技术均有望在未来几年内成为植保领域的超级大单品。

4.4  CropKey方法

       有别于行业几十年来一直采用的基于高通量筛选的研发策略，拜耳研究人员已开始运用由人工智能和计算建模支持的新技术，设计具有理想性能和安全特性的新分子，以满足农户的农艺需求以及对人员、环境安全的期望，拜耳将其形象地命名为CropKey（拜耳农匙）方法。

       这一全新的方法用于发现能够改变或抑制杂草和病虫所需蛋白质的作用的“锁”，通过人工智能和机器学习的帮助，研究人员能够更快、更准确地发现、设计与目标蛋白完全吻合的新分子，并迅速评估其有效性和安全性，这将为植保领域带来突破性的创新。在CropKey方法的帮助下，拜耳研发管线中的新作用机理数量已突破10年前的3倍。截至目前，CropKey方法已经提供了30多个正在研究的新分子靶标。超过10个新验证的靶标已进入早期研究阶段，超过5个新作用机理和筛选技术正在进行后期的研究评估。近期，CropKey方法的首批代表性成果正从概念转变为现实。

       异噁呋酰草胺（icafolin）是30年来首个在苗后杂草控制方面具有创新作用机理的新除草剂，它将成为首款采用CropKey方法开发的商品化产品，预计将于2028年率先在巴西推出，继而扩展到其他国家，其峰值销售潜力将超过7.5亿欧元。该产品杀草谱广，包括黑麦草、牛筋草、两耳草等抗性杂草，以及糙果苋等难防杂草。异噁呋酰草胺将首先应用于大豆，也可用于棉花、玉米、向日葵、园艺作物等，为种植者提供综合杂草管理的新选择。

       拜耳还将推出首款酮烯醇类杀虫剂Plenexos，这是一款适用于叶面与土壤施用的创新杀虫剂，预计将于2025年上市，CropKey同样将在这一产品上得到应用。Plenexos适用大田及园艺作物，包括大豆、棉花、果树、蔬菜等；也可灵活应用于未来的产品组合中。拜耳预计其销售峰值潜力约为5亿欧元。

       另一款由CropKey方法开发的产品是一种具有新作用机理的广谱杀菌剂，能够在关键市场中防控叶斑病，应用范围可从园艺作物拓展至谷物、油菜籽和种子处理。该产品目前正处于研发的第二阶段，预计峰值销售潜力将超过2亿欧元。此外，该研发管线还包括一种新型广谱杀菌剂，该产品适用于全球范围内的谷物、玉米、水果、蔬菜等，具有控制多种病害的能力，目前正处于研发的第三阶段，其峰值销售潜力将超过10亿欧元。

       借助先进的技术，采用合理的方法等，研发人员倾全球之力，共同推进绿色农药的创新和发展。