新农药的创制具有不同的实现路径，其开发难度、研发成本和市场价值都存在着显著差异。为了能够厘清不同创制农药的类型，本文借鉴医药领域已有的经验，来对创制农药类型的相关术语进行解析。

1  First in Class, FIC

       FIC（First in Class），在医药领域指首创药物，即寻找全新的药物靶点、作用机制和分子结构，实现从无到有对一个药物的创制。在农药领域，实现FIC农药的开发同样也具有开山立派的意味，如杀虫剂的研发从有机磷、有机氯、拟虫菊酯，再到如今大火的双酰胺类，无不都发展出了一系列的大品类。不管医药还是农药，FIC药物的发现一直以来都是可遇不可求的，一方面除了需要深入了解病虫害的分子作用机制，另一方面也往往需要得到幸运女神的眷顾。如早年阿维菌素（abamectin）/甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（emamectin benzoate）的发现，乃至最近发现的双丙环虫酯（afidopyropen），研发人员幸运地从环境样本中筛选得到了具有杀虫活性的结构，再通过合理的分子修饰而最终开发成功。

图1  双丙环虫酯的先导化合物的发现与分子修饰过程

Horikoshi R, et al. Scientific Reports, 2022, 12(1): 2827.

       近几年来，不可否认的是，全球FIC小分子化学农药研发管线中的产品增长正在逐渐放缓，亟待一些医药领域已运用的新技术（如AI辅助等）来助力先导化合物的发现。但大分子生物农药，尤其是RNAi生物农药，由于具有全新的作用机制、高特异性以及多样的病虫害防治靶点已成为FIC农药开发热点，首个相关产品也有望于近期实现全球首登。

2  Me-too, Me-better, Me-worse和BIC

       这一类名词在医药领域都被称为跟踪性创新药，其是指在FIC的分子结构上进行改造，得到分子结构和FIC不同，但疗效具有可比性的药物。

       ❖ 如果无法区分与FIC在临床疗效和安全性方面的差异，则把这类创新药称为Me-too；

       ❖ 在此基础上，若优于FIC的药物则称为Me-better，反之则为Me-worse；

       ❖ 除此之外，若基于同一FIC开发的一类药物中发现某个药物具有最优的临床疗效或安全性，则这个同类最优的药物被称为BIC（Best in Class）。

       同样的情形也适用于农药，如双酰胺类杀虫剂的FIC是由日本农药株式会社研发的氟苯虫酰胺（flubendiamide），而后杜邦的研发人员以氟苯虫酰胺为灵感开发了Me-too或者说是Me-worse的DP-12，再在DP-12的基础上进一步研发了现今如日中天的氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole），并又后续迭代优化开发了下一代的溴氰虫酰胺（cyantraniliprole），目前氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺均已由富美实所持有。

       上述案例可以发现的是，并不能说FIC在疗效/药效、安全性和市场前景方面就一定比Me-too医药或农药更具优势，往往得益于后发优势和良好的市场布局，Me-too或者Me-better类医药/农药也可能更易获得市场的认可。

       另一个典型的案例是琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂的开发，如自20世纪60年代萎锈灵（carboxin）作为FIC被开发以来，随着对这类SDHI类的结构优化，尤其是历经啶酰菌胺（boscalid）的创制扩大了防治谱，以及后续引入吡唑-4-酰胺后形成氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）、氯氟联苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌苯胺（penflufen）等一系列重要品种。

       在医药领域，若一个药物被冠以Me-better甚至是BIC（Best in class）则必须经过严格的头对头试验（head to head comparative trial），即用已获批标准治疗的同类药物而非安慰剂作为对照组，经过系统的临床试验和统计分析才能最终确认孰优孰劣。如百济神州的BTK抑制剂泽布替尼就在“头对头”研究中完胜艾伯维的伊布替尼，成为潜在的BIC，从而在全球范围内获得了巨大的临床价值与市场优势。但评判一个农药是否是同类药物中的Me-better或BIC并没有广泛认可的金标准，一个相对可行的判定标准则是需要从药效、防治谱、抗性、安全性等方面进行多维度的综合性科学分析。

       综上，在FIC药物的基础上开展跟踪性研究也是创新医药和农药共通的方式，在医药领域甚至也采用fast follow这一术语来形容对FIC药物的快速跟进。整体而言，Me-too等模式属于站在前人研究基础上的持续创新，也是创新农药研发的必经之路，能够大大缩短研发周期，并降低研发费用，且避开已受专利保护的分子结构。

3  License in和License out

       医药和农药的商业开发都需要资金的长期重投入，医药领域研发的经典说法是著名的“双十”定律，即需要花费至少10年时间和至少10亿美元才可能开发上市一款成功的药物，但实际上药物发现的难度正在逐年递增，这还会包括未面世即在临床研究阶段淘汰药物研发的沉默成本，因此现今广泛认可的医药研发在时间和资金上的投入可能会远超过“双十”定律所划定的界限。同样的研发投入对于农药，尤其是化学农药来说也是类似的，最新的数据显示，一款化学农药在全球范围内的上市需要花费约3.5亿美元和至少11年的时间才能实现。

       正因为重资本、长周期和高风险的存在，医药领域已逐渐形成成熟的跨境License in和License out模式，不同的医药企业通过这种模式获得特定区域的研发、生产和销售的权利，使产品实现共同开发，来加速商业化。License in是一种产品引入方式，不同于自主研发或收购创新药公司，它涉及支付首付款、里程碑费用和销售提成，来获得某地创新药的商业化权利。与之相对，License out则为授权输出，和License in不同的是，一个是引入，一个是输出。目前对于License in和License out的模式，中国和境外医药企业已运作得较为成熟，并形成了众多成功案例。

       在农药领域，研发能力强的日本农药企业和全球市场拓展能力强的欧美企业也已做到了强强联合，众多农药品种，如溴虫氟苯双酰胺（broflanilide）、双丙环虫酯（afidopyropen）、异噻菌胺（isotianil）等也都是通过类似License in和License out这样的模式达到全球范围的快速布局和市场推广。但中国企业与其他境外公司这种模式目前却鲜有报道，这一方面有赖于中国农药研发的底层创新，另一方面也需要尽快建立起创制农药成熟的商业模式，提高研发回报率。