“以已有的农药为先导化合物，再加以创造性的新设计，创造出高生物活性的新农药，是一条很有实效的途径。”——沈阳化工研究院柏再苏、王大翔教授

       “用生物合理的方法设计新农药。药效团分析，是研究农药分子与靶标是否匹配的好方法：锁与钥匙的匹配性。” ——南开大学杨华铮教授

       沈阳中化农药化工研发公司除草剂研发部总监李斌，师从柏再苏、王大翔、杨华铮等教授，深刻理解前辈们的创制经验，带领团队设计、合成、筛选了数万个化合物，成功上市了2个吡唑类杀虫杀螨剂：四氯虫酰胺和乙唑螨腈。两产品的累计销售额已分别达2.70亿、3.00亿元，是我国50多个创制农药中的佼佼者。

       2019年8月4日，在南京召开的“第四届农药发展论坛·新农药 新技术”交流会上，李斌教授精彩讲解了新农药的创新策略，以及四氯虫酰胺、乙唑螨腈的创制历程。

“渐进式创新”策略

       新农药创制难度越来越大，这已经成为业界共识。据Phillips McDougall公司最新研究，成功上市1个新产品需要平均筛选16万个化合物，耗资2.86亿美元，耗时11.3年。

       新农药创制往往经过先导发现、先导优化、候选品种开发、品种登记和上市等4个阶段。为减少研发风险，国内外多数农药创新公司均采用“渐进式创新”策略，亦称“me-too”或“fast follow”策略。即直接从第2个阶段——先导优化开始进行高活性化合物的发现研究。据统计，在市场销售额位居前100名的农药中，约70个有效成分是采用“渐进式创新”策略发现的。例如，巴斯夫的氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）可能就是在拜耳的联苯吡菌胺（bixafen）分子的基础上，通过结构优化得到的；而拜耳的氟唑菌苯胺（penflufen），其先导化合物很可能是三井公司的吡噻菌胺（penthiopyrad）。

       双酰胺类杀虫剂是杀虫剂中的一匹黑马，其市场增长迅速。国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将双酰胺类杀虫剂归类为第28组，目前该组中一共有5个有效成分：氟苯虫酰胺（flubendiamide）、氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）、溴氰虫酰胺（cyantraniliprole）、 环溴虫酰胺（cyclaniliprole）、氟氰虫酰胺（tetraniliprole）。

       其中，氟苯虫酰胺于2007年上市，这是日本农药公司Tohnishi团队的原创性化合物（first in class），为双酰胺类化合物的开发奠定了基础；氯虫苯甲酰胺2008年上市，是邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，是杜邦Lahm团队在氟苯虫酰胺结构基础上完成的卓越性的创新工作，现已成为全球最大的杀虫剂产品（best in class），也是被竞相模仿的重要先导化合物。

       以氯虫苯甲酰胺为先导，杜邦通过苯环取代基优化，得到了溴氰虫酰胺；中化通过吡啶环取代基优化得到四氯虫酰胺；石原通过氮烷基优化得到了环溴虫酰胺；拜耳在溴氰虫酰胺的基础上，进一步对吡唑环取代基优化得到氟氰虫酰胺。

       由此可见，“渐进式创新”是许多农药创新公司采用的研究策略。

       沈阳中化农药化工研发有限公司是国内农药创制的先锋和中坚力量，李斌课题组是该院重要的研发团队之一。

       他们通过“渐进式创新”策略，通过较少化合物的合成，即发现了性价比较高的化合物四氯虫酰胺（SYP-9080）和乙唑螨腈（SYP-9625）。团队合成、筛选的化合物情况具体如表1。

表1  李斌团队合成、筛选的化合物

       截至到2011年，包括未成功的项目在内，发现1个新农药大约筛选了3,500个化合物。如果把年均销售额5,000万元人民币作为新农药是否成功的标准，成功率大约为万分之一。

四氯虫酰胺累计销售额2.7亿元

       四氯虫酰胺是以杜邦公司氯虫苯甲酰胺为先导化合物，通过对吡啶环取代基优化得到。该有效成分已在中国、美国、欧洲（法国、德国、意大利、西班牙、匈牙利）、巴西、印度、印度尼西亚、菲律宾和越南等国家和地区申请了专利，并已全部获得授权。

       合成工艺研究团队探索了四氯虫酰胺8条合成路线，综合考虑原材料来源、生产成本、“三废”排放等诸多因素后，最终确定以2,3,5-三氯吡啶为起始原料，经肼解、合环、吡唑啉溴化、碱解、酰氯化氧化、缩合这条生产工艺。其中，酰氯化同时氧化、无缚酸剂存在下缩合，减少了废水和废渣的排放。该合成方法申请了中国、美国、印度专利，并全部获得授权。

       根据四氯虫酰胺性能与特点、作用靶标，筛选出与有效成分匹配的助剂体系，获得了粒径小、表面张力适宜、耐雨水冲刷能力强的制剂产品，确定了环境友好的10%四氯虫酰胺悬浮剂较佳配方组成。

       沈阳科创化学品有限公司在我国登记了四氯虫酰胺95%原药和10%悬浮剂，制剂产品喷雾防治甘蓝甜菜夜蛾、水稻稻纵卷叶螟、玉米玉米螟。

       2014年，10%四氯虫酰胺悬浮剂（商品名：9080）在我国成功上市，上市首年实现7,000万元的销售收入，2019年上半年已取得7,000万元的销售收入，累计实现销售额2.70亿元。

       2016年，四氯虫酰胺荣获中国农药工业协会技术创新奖一等奖。

乙唑螨腈累计销售额3.0亿元

       日产公司开发的腈吡螨酯被IRAC归为第25组，是线粒体复合物Ⅱ电子传递抑制剂。该组中一共有3个有效成分：腈吡螨酯（cyenopyrafen；25A）、丁氟螨酯（cyflumetofen；25A）、pyflubumide（25B）。

       针对传统杀螨剂产品抗性日趋严重、新型杀螨剂更新换代较慢且多由跨国公司垄断等问题，李斌教授团队从2005年起开始了新型杀螨剂的创制工作。乙唑螨腈（SYP-9625）是以腈吡螨酯为先导化合物，经结构优化得到的。乙唑螨腈的发明专利已在美国、欧洲、日本、巴西获得授权。

       试验证明，乙唑螨腈对不同生育阶段的害螨（卵、幼若螨、成螨）均有效，受温度影响小，具有作用速度快、持效期长、对非靶标生物安全等特点。

       通过大量的助剂体系筛选、室内生测、田间生测的循环，最终确定乙唑螨腈制剂的最优配方。

       沈阳科创化学品有限公司在我国登记了乙唑螨腈98%原药和30%悬浮剂，制剂产品喷雾防治柑橘树红蜘蛛、棉花叶螨、苹果树叶螨。

       中化集团董事长宁高宁对SYP-9625给予了充分肯定，要求“将优秀的产品打造成优秀的品牌”。2017年，30%乙唑螨腈悬浮剂以“宝卓”商品名正式上市。

       “宝卓”一经推出，即受到市场的热烈追捧。上市首年实现销售额6,000万元；2018年，销售收入达1.40亿元，同比大幅增长133.3%；2019年上半年，已实现销售额1.00亿元。目前，“宝卓”的累计销售额已达3.00亿元，市场份额达到10%，成为中国市场杀螨剂中的第一品牌。

 2017年，乙唑螨腈荣膺中国农药工业协会技术创新奖一等奖。