Rimisoxafen是富美实公司研发的含二氟甲基异噁唑和嘧啶结构的新型苯联异噁唑类除草剂，于2021年3月获得ISO通用名。Rimisoxafen的CAS号为1801862-02-1，相对分子质量为358.13，中文化学名称为3-氯-2-[3-(二氟甲基)异噁唑-5-基]苯基5-氯嘧啶-2-基醚，英文化学名称为5-(2-chloro-6-((5-chloropyrimidin-2-yl)oxy)phenyl)-3-(difluoromethyl)isoxazole，分子式为C₁₄H₇Cl₂F₂N₃O₂，化学结构式见图1。Rimisoxafen可能具备双重除草作用机制，其作用机制新颖，能够应用于玉米和大豆田，用于防除阔叶杂草，还可用于对ALS抑制剂类除草剂和草甘膦产生抗性的杂草，尤其对抗性苋属植物特别有效。同时，对其他作物也具有潜在的应用可能性，市场前景十分广阔。本文拟对rimisoxafen的合成方法进行探索，并对其除草活性进行初步研究。

图1  Rimisoxafen的化学结构式

       Rimisoxafen为原杜邦公司在2015年7月23日公开专利中的化合物，专利中报道的活性数据显示，该化合物在16～125 g/hm²剂量下，在出苗前和出苗后，对多种阔叶杂草和禾本科杂草，如稗草、黑草、猪殃殃、巨狐尾草、地肤、野苋菜、繁缕、藜、牵牛花、大马塘草、绒毛叶和苋菜藤子等杂草都具有优异的防治效果，除草谱广，对小麦具有一定的安全性；在水稻淹没测试中，在250 g/hm²剂量下，对水稻田杂草，如稗草、沼生异蕊花和轮伞莎草具有优异的防效，但在专利中的测试剂量下，对大豆、玉米和水稻等作物均有不同程度的药害。

       Rimisoxafen的结构主要包括2个部分，即嘧啶部分和取代的苯联异噁唑部分。20世纪80年代，该类含有嘧啶醚的苯联杂环类化合物被报道具有一定的除草活性，住友化学工业株式会社、石原产业株式会社、组合化学工业株式会社等公司对该类结构均有专利报道，日本曹达株式会社自1994年公开了多件该类化合物的世界专利，保护范围很广。中国药科大学、华中师范大学也对该类化合物进行过研究，创新性地将氨基噻二唑片段引入其中，除草活性均有不同程度的提高。但是早期的优化方向主要将嘧啶部分固定为4,6-二甲氧基嘧啶，结构上属于嘧啶水杨酸类除草剂，其作用机制倾向于抑制乙酰乳酸合成酶（ALS），而ALS抑制剂类除草剂，全球已有约170种杂草对其产生抗性，抗性问题十分严重，这也导致了各大公司对该类结构的优化逐渐失去了兴趣。直到2015年，原杜邦公司公开了rimisoxafen及其类似物的化合物专利，改变了传统的4,6-二甲氧基嘧啶片段，将其修饰为5-氯嘧啶基团，同时，对异噁唑部分也进行了大量的基团替换等修饰，包括引入噻唑、呋喃、三唑、吡唑、嘧啶、苯、四唑、噁二唑、咪唑和吡嗪等取代基，最终将其确定为3-二氟甲基-异噁唑-5-基，除草活性和作物安全性均达到最优。2020年后，先正达、拜耳等世界级农药公司，也对该类结构产生兴趣，截至目前，已公开多件化合物专利，结构变化十分新颖。目前对rimisoxafen的报道很少，但相信拥有新颖除草作用机制的rimisoxafen，在其上市以后，一定会在除草剂领域大放异彩。

       Rimisoxafen的合成方法主要有以下2条路线。路线1：由原杜邦公司公开的化合物专利报道，虽然在该专利中并未公开rimisoxafen的合成方法，但可参考其类似物（化合物144）的合成方法，对其进行合成路线推测，rimisoxafen可通过1-(2-氯-6-甲氧基苯基)乙酮和二氟乙酰乙酸乙酯作为起始原料，经缩合、成肟、合环和水解等4步反应制得目标物（见图2）。该路线以甲基保护的醚作为原料，将乙酰基衍生成为异噁唑后，再经三溴化硼脱保护，生成关键中间体1，最后再与2,5-二氯嘧啶缩合得到目标物。

图2  Rimisoxafen的合成路线1

       该路线起始原料不易得，同时在制备中间体1步骤中，需要用到过量的三溴化硼试剂完成苯甲醚的脱甲基保护基，且收率不足70%，操作过于繁琐，不适用于rimisoxafen的路线探索。

       路线2：是富美实公司在2021年6月10日公开的2件rimisoxafen工艺专利中的合成方法，以2,6-二氯苯乙酮为起始原料，以甲醇钠为碱，与二氟乙酸乙酯低温下缩合得到二酮中间体，再在高温条件下，经亲核取代形成苯并吡喃酮中间体，之后通过乙酸钠和盐酸羟胺共同作用，进行开环与再合环的反应，直接生成异噁唑取代的苯酚中间体1。同时，专利中以氯乙酰氯为原料，经Vilsmeier反应，制得活性中间态盐，再与甲基异硫脲一锅合环生成5-氯-2-(甲硫基)-嘧啶，接着经氧化制得5-氯-2-(甲砜基)-嘧啶，最后与中间体1通过缩合反应最终制得目标物（见图3）。

图3  Rimisoxafen的合成路线2

       该路线的起始原料廉价易得，反应位点单一，2,6-二氯苯乙酮与二氟乙酸乙酯在进行缩合反应时，能够高收率地获得二酮中间体，该中间体可通过烯酮互变转化为羟基烯酮形式，之后，在羟基对苯环上的氯进行进攻时，由于乙酰基的2,6-位的2个氯是对称的，无论对哪个氯进行进攻，均得到同一合环产物，同样可以得到较为纯净的苯并吡喃酮中间体。在制备关键中间体1的过程中，在乙酸钠和盐酸羟胺的作用下，先开环再合环生成异噁唑的同时，直接形成了苯酚的羟基，省去了路线1关于酚羟基的保护与脱保护的繁琐操作。由此可知，该路线在合成关键中间体1的过程中，各步反应均没有明显的杂质生成，生成的产物单一，容易进行分离提纯。但在嘧啶部分的制备中，需要在70℃下加入三氯氧磷，条件危险，不适用于实验室操作，或者需要用到维尔斯迈尔-哈克试剂，原料不易得，且收率在50%～70%之间，效率不高。

       在进一步优化rimisoxafen的合成路径时，不仅关注于提高产率和纯度，还着重考虑了成本效益和环境友好性。传统合成方法中的某些步骤可能涉及高毒性或高污染性的试剂，如三溴化硼、三氯氧磷、维尔斯迈尔-哈克试剂等，这不仅增加了生产过程中的安全风险，也对环境造成了潜在威胁。因此，在我们的合成策略中，致力于寻找更为绿色、温和的合成方法，同时，也综合考虑了优化后的合成路线所产生的废水、废渣是否符合环保要求，以确保整个合成过程符合绿色化学的原则。本文在现有文献的基础上，综合考虑原料获取的难易程度、反应过程中的杂质多少、反应条件是否适合实验室操作等方面因素，参考路线1和路线2的合成方法，以2,6-二氯苯乙酮为起始原料，以氢化钠为碱，在N,N-二甲基甲酰胺中与二氟乙酸乙酯反应，一锅法得到5-氯-2-(二氟甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮中间体。相较于其他碱性试剂，氢化钠在反应中展现出更高的活性和选择性，能够有效促进反应的进行，同时减少副产物的生成。之后，苯并吡喃酮中间体在甲醇中，与乙酸钠和盐酸羟胺反应，先开环后合环，生成异噁唑基苯酚的钠盐，再通过浓盐酸对其进行处理，成功得到关键中间体1。最后，中间体1与2,5-二氯嘧啶，在N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾体系中，发生缩合反应，这一体系不仅兼容性好，而且能够有效促进2,5-二氯嘧啶与异噁唑基苯酚中间体之间的缩合反应。具体合成路线如图4所示。通过细致的工艺调整，成功制得目标物rimisoxafen，产品的结构经核磁和高分辨质谱验证。

图4  合成路线

       综上所述，本文提出的rimisoxafen合成方法不仅实现了高效、高纯度的目标，还兼顾了成本效益和环境友好性。本文的反应路线原料易得，各步中间体生成产物单一，容易提纯，避免了对苯酚的保护与脱保护，操作简便，同时也避免了嘧啶中间体制备过程中的危险操作和不易得的昂贵试剂，适合实验室操作，为rimisoxafen除草剂的工业化生产提供了一定的参考。

1  实验部分

1.1  主要的试剂和仪器

       主要试剂：N,N-二甲基甲酰胺、无水乙酸钠、甲醇、浓盐酸、无水硫酸镁、氢化钠、碳酸钾，国药集团化学试剂有限公司。石油醚（工业级，96%）、乙酸乙酯（工业级，96%），沈阳市新化试剂厂。2,6-二氯苯乙酮（CAS号2040-05-3），二氟乙酸乙酯（CAS号454-31-9），氢化钠（60%，CAS号7646-69-7），盐酸羟胺（CAS号5470-11-1），2,5-二氯嘧啶（CAS号22536-67-0），Adamas（上海）有限公司。层析硅胶-薄板（GF245，涤纶片基，5 cm×10 cm），浙江省台州市路桥四甲生化塑料厂。柱层层析硅胶（精制型，38～48μm），青岛海洋化工有限公司。

       主要仪器：JEOL600 MHz超导核磁共振波谱仪，（内标TMS，溶剂CDCl₃），日本电子株式会社（JEOL）。X4数字显示显微熔点测定仪，巩义市予华仪器有限责任公司。Agilent 1200系列液相色谱仪，安捷伦ZORBAX RR StableBond C₁₈液相色谱柱（150 mm×4.6 mm，3.5μm），安捷伦科技有限公司。UPLC-Q-Exactive Focus高效液相色谱-轨道阱质谱联用仪，赛默飞世尔科技公司（Thermo Fisher Scientific）。

1.2  化合物5-氯-2-(二氟甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的合成

       向反应瓶中加入2,6-二氯苯乙酮（20 g，106 mmol），二氟乙酸乙酯（32.8 g，265 mmol），加入N,N-二甲基甲酰胺（100 mL），冰浴冷却半小时，缓慢加入氢化钠（10.6 g，265 mmol，60%），室温搅拌1 h，TLC显示原料反应完全，蒸除生成的乙醇。将反应液加热至150℃，保温反应5 h，TLC显示羟基烯酮反应完全，减压蒸尽溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯（200 mL）、水（100 mL）进行萃取，有机相依次用饱和食盐水（50 mL）洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压蒸尽溶剂，残余物通过柱色谱提纯（乙酸乙酯∶石油醚=1∶10），得12.2 g黄色固体，收率49%，熔点115～117℃（文献值112℃），纯度97%。¹H NMR（600 MHz，CDCl₃）δ：7.58（t，J=7.8 Hz，1H，Ph-H），7.41～7.44（m，2H，Ph-H），6.57（s，1H，CH），6.42（t，J=54 Hz，1H，CHF₂）。HRMS（ESI）m/z C₁₀H₅ClF₂O₂，[M+Na]⁺计算值：252.9838，测量值：253.0009。

1.3  化合物3-氯-2-[3-(二氟甲基)异噁唑-5-基]-苯酚的合成

       向反应瓶中加入5-氯-2-(二氟甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮（5.2 g，22.5 mmol）、盐酸羟胺（3.1 g，45 mmol）、甲醇（50 mL）、无水乙酸钠（3.7 g，45 mmol），室温搅拌过夜。TLC显示原料反应完全，加入浓盐酸（4 mL，50 mmol，36%），室温搅拌2 h。减压蒸尽溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯（100 mL）、水（50 mL）进行萃取，有机相依次用饱和食盐水（50 mL）洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压蒸尽溶剂，残余物通过柱色谱提纯（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5），得4.5 g白色固体，收率72%，熔点141～143℃（文献值139.7℃），纯度90%。¹H NMR（600 MHz，CDCl₃）δ：7.30（t，J=7.8 Hz，1H，Ph-H），7.11（dd，J=7.8 Hz，1.2 Hz，1H，Ph-H），6.93～6.96（m，2H，Ph-H、OH），6.85（t，J=54 Hz，1H，CHF₂），6.83（s，1H，isoxazole-H）。HRMS（ESI）m/z C₁₀H₆ClF₂NO₂，[M+H]⁺计算值：243.9982，测量值：243.9915。

1.4  Rimisoxafen的合成

       向反应瓶中加入3-氯-2-[3-(二氟甲基)异噁唑-5-基]-苯酚（0.5 g，2 mmol），碳酸钾（0.6 g，4 mmol），2,5-二氯嘧啶（0.4 g，3 mmol），N,N-二甲基甲酰胺（10 mL），50℃反应1 h，TLC显示反应完全，加入乙酸乙酯（50 mL）、水（20 mL）进行萃取，有机相依次用饱和食盐水（20 mL）洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压蒸尽溶剂，残余物通过柱色谱提纯（乙酸乙酯∶石油醚=1∶5），得0.17 g黄色油，收率23.5%，纯度99%。¹H NMR（600 MHz，CDCl₃）δ：8.44（s，2H，pyrimidine-H），7.52（t，J=7.8 Hz，1H，Ph-H），7.48（dd，J=7.8，1.2 Hz，1H，Ph-H），7.22（dd，J=7.8，1.2 Hz，1H，Ph-H），6.71（s，1H，isoxazole-H），6.74（t，1H，J=54 Hz，CHF₂）。HRMS（ESI）m/z C₁₄H₇Cl₂F₂N₃O₂，[M+H]⁺计算值：357.9956，测量值：357.9780。

2  生物活性测定

2.1  室内除草活性测定试材与方法

       将阔叶杂草（苘麻和百日草）种子分别播于直径为7 cm，装有营养土的纸杯中，播后覆土1 cm，镇压、淋水后在温室按常规方法培养，待杂草2～3叶期后，茎叶喷雾处理。将rimisoxafen原药用丙酮溶解，按试验要求用1‰的吐温80静置自来水配制所需浓度的待测液。按试验设计剂量，在履带式作物喷雾机（英国Engineer Research Ltd.设计生产）上进行喷雾处理（喷雾压力为1.95 kg/cm²，喷液量为500 L/hm²，履带速度为1.48 km/h）。试验设3次重复。试材处理后置于操作大厅，待药液自然阴干后，放于温室内，用常规方法管理，观察并记录杂草对药剂的反应情况，处理后定期目测供试药剂对杂草的防除效果，活性评价标准用0～100%来表示，以“0”代表无防效，“100%”代表完全杀死。

2.2  试验结果

       主要对苘麻和百日草进行室内出苗后活性测试（见表1）。苗后除草活性数据显示，rimisoxafen对阔叶杂草苘麻和百日草具有优异的防效，优于对照磺酰草吡唑（pyrasulfotole），在37.5 g a.i./hm²剂量下，防除效果可达100%。

表1  苗后除草活性数据表

3  讨论与结论

       本文主要对rimisoxafen的合成与生物活性进行研究。Rimisoxafen的制备以2,6-二氯苯乙酮为起始原料，经缩合、合环、开环等3步反应制得产品，结构经核磁和高分辨质谱确证。此路线避免了酚羟基的保护和脱保护和制备嘧啶环的繁琐和危险操作，原料易得，各步反应均生成单一的产物，容易进行分离提纯，适合实验室操作。同时，对目标化合物进行了温室苗后除草活性的测定，试验结果表明，rimisoxafen对阔叶杂草苘麻和百日草具有优异的防治效果，优于对照磺酰草吡唑，在18.75 g a.i./hm²剂量下，防除效果分别为100%、60%。本论文可对rimisoxafen的研究提供一定参考。