吡噻菌胺是日本三井化学AGRO株式会社发现，由三井化学AGRO、杜邦（现科迪华）、先正达、北兴、曹达、世科姆、中农立华等共同开发的吡唑酰胺类杀菌剂，是琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂中、继萎锈灵之后上市的第10个产品。

       2008年，吡噻菌胺首获登记；2009年，在日本率先上市；目前，已在全球35个国家登记和销售，在日本，其登记作物已达41种。

       2016年，吡噻菌胺的全球销售额为0.60亿美元。在2009—2016年的7年间，吡噻菌胺销售额的复合年增长率高达42.6%，即便在增长水平非常高的SDHI类杀菌剂中，仍处于领先地位。

       吡噻菌胺主要用于谷物、果蔬等市场，在非作物领域的权重也很高。欧洲的英国、亚洲的日本对吡噻菌胺的销售业绩贡献最大。

       2016年，吡噻菌胺在绝大多数市场的化合物专利到期，不过，其资料保护有力地阻碍了非专利产品生产商参与该产品的市场竞争。

       2019年1月，吡噻菌胺在我国首获登记，首先瞄准拥有16亿元体量的果蔬灰霉病和白粉病防治市场，未来还将进一步扩作。三井化学AGRO将其中国市场的销售权授予给了世科姆和中农立华，商品名为克必拿^®和艾翡特^®，两公司对吡噻菌胺产品的市场推广充满信心。

1  SDHI类杀菌剂，杀菌谱广应用丰富

       吡噻菌胺英文通用名：penthiopyrad；化学名称：(RS)-N-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；分子式：C₁₆H₂₀F₃N₃OS；相对分子质量：359.4；CAS登录号：[183675-82-3]；开发代号：MTF-753（三井化学AGRO）。主要商品名为：单剂，Affet、Aphet、Gaia、Fontelis、Kabina ST、Intellis、Velista、Vertisan、克必拿、艾翡特等；复配产品，Cielex（＋环丙唑醇）、Mytemin（＋啶虫脒）、Treoris（＋百菌清）、Intellis Plus（＋百菌清）、Refinzer（＋啶氧菌酯）、Pikatto FL（＋嘧菌胺）等。其化学结构式如图1。

图1  吡噻菌胺的结构式

       目前，商品化的吡噻菌胺为(RS)-外消旋体；试验表明，(S)-异构体的杀菌活性显著高于(R)-异构体。

　 　与其他SDHI类杀菌剂一样，吡噻菌胺亦为病原菌线粒体呼吸作用抑制剂，它通过干扰呼吸电子传递链上复合体Ⅱ（即琥珀酸脱氢酶或琥珀酸泛醌还原酶）来抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。

       呼吸链或称电子传递链，是由4个酶复合体（即复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）组成的质子或电子传递体，是需氧生物获取和储存能量的关键。理论上，抑制任何一个复合体的活性都将导致生物体不能正常合成能量，进而衰竭死亡。目前全球第一大杀菌剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是抑制病原菌呼吸作用复合体Ⅲ，该类杀菌剂与SDHI类杀菌剂因作用位点不同而无交互抗性，所以两类杀菌剂常常复配使用，以延缓抗性的产生，并扩大了防治谱。

       吡噻菌胺具有渗透性，但无内吸性，可以提供预防和治疗作用。与早期开发的酰胺类杀菌剂不同，吡噻菌胺杀菌谱广，可用于谷物、蔬菜、果树、油菜、坚果树、观赏植物、马铃薯、向日葵、草坪和其他大田作物上，防治由链格孢属（Alternaria spp.）、壳二孢属（Ascochyta spp.）、葡萄孢属（Botrytis spp.）、白粉菌属（Erysiphe spp.）、丝核菌属（Rhizoctonia spp.）、核盘菌属（Sclerotinia spp.）、壳针孢属（Septoria spp.）、单囊丝壳属（Sphaerotheca spp.）、黑星菌属（Venturia spp.）等病原菌引起的病害。如锈病、菌核病、灰霉病、白粉病（Podosphaera leucotricha）、疮痂病、茎腐病、褐斑病（Rhizoctonia solani），果树黑星病（Venturia inaequalis）、斑点落叶病，草坪炭疽病（Colletotrichum graminicola）、币斑病（Sclerotinia homoeocarpa）等。

       研究表明，吡噻菌胺不仅对锈病、菌核病具有优异活性，而且对灰霉病、白粉病和苹果黑星病防效也很好。日本和法国的大田试验表明，叶面施用吡噻菌胺可以很好地防治苹果黑星病（药效与醚菌酯相当，优于代森锰锌）、苹果白粉病（药效与己唑醇相当，略逊于醚菌酯）、黄瓜灰霉病（药效与异菌脲相当）和黄瓜白粉病（药效优于四氟醚唑）。

       试验资料显示，吡噻菌胺对葡萄白粉病、灰霉病、叶斑病、炭疽病、锈病，苹果树花腐病（blossom blight）、白粉病、疮痂病、果斑病、斑点落叶病（Alternaria mali）、煤污病（sooty blotch）、蝇粪病（fly speck），桃树疮痂病、褐腐病，黄瓜灰霉病、白粉病，茄子灰霉病、白粉病、叶斑病，番茄灰霉病、白粉病、叶霉病，甜瓜蔓枯病（gummy stem blight）、白粉病等防效优异。

　　 吡噻菌胺有效成分用药量为100～200 g/hm²；茎叶喷雾或种子处理等。

　　 国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）将吡噻菌胺划分：7类，C2：复合体Ⅱ，SDHI，吡唑酰胺类。SDHI类杀菌剂抗性风险较高，因此，FRAC建议，将SDHI类杀菌剂与其他不同作用机理的杀菌剂复配使用。吡噻菌胺的配伍产品主要包括：百菌清、啶氧菌酯、环丙唑醇、嘧菌胺等。

2  多公司共同开发，销售额增长显著

　　 在SDHI类杀菌剂中，吡噻菌胺既是对“前任”产品的优化，同时又为后续产品的进一步优化奠定了基石。从历史的长河来看，每个产品的开发似乎都起到承上启下的作用。吡噻菌胺既是对灭锈胺、氟酰胺和麦锈灵等SDHI类杀菌剂的优化，同时本身又被优化，并派生出氟唑菌苯胺、吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺等优秀产品。

　 　吡噻菌胺是由日本三井化学AGRO株式会社于1996年发现的吡唑酰胺类杀菌剂；1998年确认其对果菜类作物的灰霉病和白粉病及果树的黑星病和赤星病等许多作物的众多病害有效；2003年，吡噻菌胺由K. Tomiya和Y. Yanase在英国格拉斯哥植保会议上报道；2004年，获得ISO通用名penthiopyrad；2009年在日本首先上市。除三井化学外，参与吡噻菌胺产品开发的公司还有科迪华、先正达、日本曹达、北兴、世科姆、中农立华等。

　　 2007年1月，杜邦和三井化学签署了联合开发吡噻菌胺的协议。根据协议，三井化学授权杜邦在欧洲、美洲、澳大拉西亚地区销售吡噻菌胺。杜邦在巴西、法国、印度、美国生产吡噻菌胺。三井化学负责亚洲市场，并生产吡噻菌胺。其后，三井和杜邦签署了供应协议。

　　 目前，吡噻菌胺已成为科迪华重点开发的杀菌剂之一。公司预计，其重要杀菌剂啶氧菌酯、吡噻菌胺、氟噻唑吡乙酮的年峰值销售额将达10.00亿美元。其中，吡噻菌胺的年峰值销售额可达1亿～5亿美元。

       2013年，先正达宣布，公司获得杜邦授权，准入吡噻菌胺市场。其后，先正达在美国和加拿大上市了吡噻菌胺产品Velista 50 WDG，用于草坪。

       2014年，吡噻菌胺的全球销售额为0.50亿美元；2009—2014年的复合年增长率高达58.5%，据此计算其2009年的销售额为0.05亿美元。2014年，吡噻菌胺在SDHI类杀菌剂中位居第八；然而，其2009—2014年58.5%的复合年增长率在该类产品中居于首位。

       2015年，吡噻菌胺的全球销售额也为0.50亿美元，同比持平；2010—2015年的复合年增长率为35.4%，据此计算其2010年的销售额为0.11亿美元。

       2016年，吡噻菌胺的全球销售额为0.60亿美元，同比大幅增长20.0%；2011—2016年的复合年增长率为40.4%，在SDHI类杀菌剂中处于领先水平，据此计算其2011年的销售额为0.11亿美元。

       在2009—2016年的7年间，吡噻菌胺销售额的复合年增长率为42.6%。

表1  吡噻菌胺近年来的销售额

       吡噻菌胺最大的市场在英国，其次为日本，2016年的销售额分别为0.14亿和0.13亿美元，分别占当年吡噻菌胺全球市场的23.5%和22.2%。在英国，吡噻菌胺全部用于谷物；在日本，主要用于果树、蔬菜、非作物领域。

       在包括葡萄、梨果在内的果蔬上，吡噻菌胺2016年的销售额为0.14亿美元，占其全球市场的24.0%。谷物也是吡噻菌胺重要的用武之地，2016年，用于谷物上的销售额为0.14亿美元，占其全球市场的23.6%，几乎全部来自英国。另外，吡噻菌胺在油菜、马铃薯上也有少量使用。在其他/非作物市场，吡噻菌胺的销售额为0.31亿美元，占据了该产品全部市场的半壁多江山（占52.1%）。

表2  2016年吡噻菌胺的全球市场(按国家,按作物)

       与吡噻菌胺最大的国家市场在英国、日本相对应的是，其最大的地区市场在欧洲和亚洲。2016年，吡噻菌胺在欧洲和亚洲的销售额分别为0.15亿和0.14亿美元，分别占其总市场的25.4%和23.1%。另外，吡噻菌胺在北美自由贸易区（271万美元）和拉丁美洲（119万美元）也有少量销售。

表3  2016年吡噻菌胺的全球市场(按地区,按作物)

3  在日本率先登记，已在全球35国上市

       目前，吡噻菌胺已在全球包括日本、美国、阿根廷、韩国、加拿大、泰国、澳大利亚、中国、新西兰、欧盟16国等在内的35个国家登记和销售。吡噻菌胺可用于许多作物，尤其是北美的果树和蔬菜市场，欧洲的谷物、果树和蔬菜市场，是吡噻菌胺聚焦的重要市场。在日本，吡噻菌胺登记的靶标作物高达41种（如葡萄、番茄、黄瓜、草莓等），防治病害除了白粉病和灰霉病外，还包括一些果蔬上其它常见病害。未来，日本三井化学AGRO仍将致力于在更多作物和靶标上扩作登记。

       2008年，三井化学在日本登记了吡噻菌胺，2009年在日本上市，商品名为Aphet、Gaia。Aphet用于果树、蔬菜和观赏植物；Gaia用于草坪。

       2009年，瑞士LKC管理咨询公司代表杜邦向英国递交了吡噻菌胺的登记申请；2010年，宣布登记资料完成；2013年10月，欧盟食品链和动物健康常务委员会投票同意吡噻菌胺（980 g/kg；50∶50外消旋体）在欧盟正式登记。并于2014年5月1日被列入欧盟农药条例（1107/2009）已登记有效成分名单，登记有效期至2024年4月30日。瑞典为文件起草国，捷克为共同起草国（起初的起草国为英国）。目前，在欧盟登记的成员国有16个，分别为：奥地利、保加利亚、捷克、EL、西班牙、法国、匈牙利、爱尔兰、意大利、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克、英国等。

       2011年，杜邦关于吡噻菌胺的两个产品Fontelis和Vertisan在加拿大获准登记。Fontelis用于梨果、核果、越橘和蔬菜；Vertisan用于耕地作物，如油菜、向日葵、豆类植物和马铃薯等，防治茎腐病、褐斑病、灰霉病和锈病等。

　　 2012年2月29日，三井化学在美国登记了吡噻菌胺原药（99.5%）；这一天，杜邦在美国登记了吡噻菌胺产品Velista（50%），2014年1月8日，该产品转让给先正达；2012年2月29日，杜邦还在美国登记了吡噻菌胺与百菌清（8.9%＋22.3%）的复配产品Treoris。

　　 2012年2月29日，杜邦吡噻菌胺产品Fontelis在美国登记，用于果树、蔬菜、花生和其他特种作物，防治许多真菌病害，如灰霉菌（Botrytis spp.）引起的病害、白粉病、叶斑病和丝核菌（Rhizoctonia spp.）引起的病害等。同年，杜邦在美国上市了Fontelis。

　　 2012年，澳大利亚批准登记杜邦的吡噻菌胺产品Fontelis，用于果树和蔬菜。

　　 2012年，日本曹达在日本登记了杀虫/杀菌剂Mytemin（啶虫脒＋吡噻菌胺）。

　　 2013年11月15日，三井化学在美国登记了40%吡噻菌胺SC（商品名Kabina ST），种子处理用于甜菜，防治立枯病（Rhizoctonia）。

　　 2013年12月3日，杜邦在美国登记了种子处理剂DPX-LEM17 250FS（23.15%吡噻菌胺FS）。

　　 2013年12月12日，杜邦在美国登记了种子处理剂DPX-LEM17 20SC（20.4%吡噻菌胺SC）。

　　 2013年，杜邦基于吡噻菌胺的3个产品在英国获准登记。Intellis和Vertisan（两者均为吡噻菌胺）用于谷物（燕麦、大麦、小麦、黑小麦和黑麦）；复配产品Treoris（吡噻菌胺＋百菌清）用于小麦。2013年，Treoris和Vertisan在英国上市。

       2013年，澳大利亚登记和上市了杜邦的吡噻菌胺产品Velista，用于草坪。

　 　2014年，杜邦3个基于吡噻菌胺的产品在英国获准登记。Cielex（吡噻菌胺＋环丙唑醇）用于小麦；Intellis Plus（吡噻菌胺＋百菌清）用于大麦和小麦；Refinzer（吡噻菌胺＋啶氧菌酯）用于油菜。

       2014年，先正达在美国和加拿大草坪市场上市了杀菌剂Velista（50%吡噻菌胺WG）。Velista成为先正达首个SDHI类草坪用杀菌剂。公司指出，这是该市场最广谱的SDHI类杀菌剂，也是该市场唯一登记防治炭疽病的SDHI类杀菌剂。该产品单独或桶混使用都能有效防治褐斑病、币斑病和炭疽病。

       2016年，三井化学在日本上市了Pikatto FL（吡噻菌胺＋嘧菌胺；penthiopyrad＋mepanipyrim），用于果树和蔬菜，叶面处理。

       另外，吡噻菌胺也是日本北兴（Hokko）的主要杀菌剂，Aphet主要用于蔬菜，Hokko Fruit Saver主要用于葡萄树、苹果树、桃树。

       时至2019年9月，美国登记的吡噻菌胺产品如表4。登记公司有：杜邦、三井化学、先正达等。三井化学不仅登记了原药，还登记了甜菜种子处理剂KABINA ST。

表4  美国登记的吡噻菌胺产品

       时至2019年9月，英国登记的吡噻菌胺产品如表5。其中，杜邦（英国）公司登记的产品最多，其他登记公司包括：Belchim Crop Protection Limited、Terrachem Limited、Generica Europa Limited等。

表5  英国登记的吡噻菌胺产品

       时至2019年9月，加拿大登记的吡噻菌胺产品如表6。登记公司包括：三井化学AGRO、PRODUCTION AGRISCIENCE CANADA COMPANY等。

表6  加拿大登记的吡噻菌胺产品

       时至2019年9月，澳大利亚登记的吡噻菌胺产品如表7。登记公司包括：先正达澳大利亚、Production Agriscience (Australia) Pty Ltd、三井化学AGRO等。

表7  澳大利亚登记的吡噻菌胺产品

       吡噻菌胺的商品名主要有：Vertisan、Fontelis、Treoris等。这些产品的应用市场有所侧重，Vertisan主要用在玉米、小粒谷物、大豆、棉花、加拿大油菜、糖用甜菜、向日葵和蔬菜上，防治多种叶面及土壤病害；Fontelis主要用于苜蓿、花生、果树、坚果树、蔬菜和观赏植物，防治灰霉病、白粉病、叶斑病及丝核菌引起的病害等；Treoris主要应用在大豆、花生、果树和蔬菜干果上。

       吡噻菌胺的主要剂型有：悬浮剂（SC）、水分散粒剂（WG）、种子处理悬浮剂（FS）、乳油（EC）、可溶液剂（SL）等。

4  专利保护虽已到期，资料保护仍然有效

       吡噻菌胺已是一个专利过期产品，其在中国、欧洲和美国的化合物专利已经到期。然而，非专利产品公司要加盟吡噻菌胺市场阻力犹存。

　　 欧洲专利：化合物专利（三井化学株式会社；Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂），EP0737682，1996年4月3日申请专利，2016年4月2日专利到期。

　　 三井化学吡噻菌胺的欧洲专利（EP0737682）获得了英国补充保护证书（SPC），其保护期至2021年4月2日；该专利获得的意大利补充保护证书（SPC），保护期至2021年4月3日。

　　 杜邦关于吡噻菌胺与啶氧菌酯复配产品的欧洲专利（EP1796465）也获得了英国补充保护证书（SPC），保护期至2028年8月1日。

　　 美国专利：化合物专利（三井化学株式会社；Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient，取代的噻吩衍生物和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂），US5747518，1996年4月3日申请专利，2016年4月3日专利到期。

　　 中国专利：化合物专利（三井化学株式会社；取代的噻吩和含有它们作为活性成分的农业和园艺杀菌剂），CN1061657C，1996年4月11日申请专利，2016年4月10日专利到期。

　　 在限制非专利产品竞争方面，资料保护和专利保护同等重要。在欧盟登记的新有效成分，其资料保护期为10年，从而使得许多产品的资料保护时间滞后于专利保护。所以一些产品的专利保护期满后，其资料保护仍然有效。2016年4月2日，吡噻菌胺在欧盟的专利到期，但其登记资料保护至2024年4月30日，推迟了8年之久。

       2012年2月29日，吡噻菌胺在美国获准登记，其资料保护至2022年2月29日，这相对于2016年4月3日的专利到期时间，推迟了6年。

       2019年1月30日，吡噻菌胺在我国获准登记，其6年期的资料保护时间至2025年1月30日，相较于2016年4月10日的专利到期日，晚了近9年。

　　 所以，虽然吡噻菌胺的专利保护已经到期，但其资料保护仍在发挥作用，从而为原创公司赢得更多市场机遇。尤其是欧洲市场，更是拥有专利保护、资料保护和补充保护证书三道保护墙。

5  在我国首获登记，两公司重磅上市

       吡噻菌胺从2015年开始在中国开展试验，为期4年的试验表明，吡噻菌胺在防治白粉病和灰霉病上均表现出较好的效果，并具有优秀的预防作用。其防治黄瓜白粉病有效量100 g/hm²，防效80%左右；防治葡萄灰霉病有效量90～133.45 mg/kg，防效80%～90%。适宜在病害发生前或发生初期喷雾，间隔7～10 d，施药2～3次。

       吡噻菌胺与其他防治白粉病、灰霉病的药剂不存在交互抗性，更加适合于白粉病、灰霉病的抗性管理。20%吡噻菌胺SC抑菌活性高，在病原菌孢子萌发和形成阶段抑菌效果优异。

       2019年1月30日，日本三井化学AGRO株式会社在我国登记了99%吡噻菌胺原药和20%吡噻菌胺SC，这是吡噻菌胺在我国的首次登记。制剂产品通过叶面喷雾，防治黄瓜白粉病（25～33毫升/亩）、葡萄灰霉病（1,500～3,000倍液）。

       目前，三井化学基于吡噻菌胺产品在中国市场的销售权授予给了世科姆和中农立华，商品名分别为克必拿^®和艾翡特^®。

       据介绍，吡噻菌胺产品的安全性非常高，主要体现在3个方面：

       （1）安全间隔期短：在大部分果蔬上的采收间隔期为1天，非常适用于高品质要求的果蔬作物。

       （2）与其他农药、生物刺激素混配兼容性好：与市面上大多数农药（包括生物农药）及生物刺激素均能很好地复配，不会造成药害。

       （3）对蜜蜂安全，对环境安全低毒，对天敌友好。

       2019年，世科姆携手日本三井化学AGRO，推出了白粉病和灰霉病防治利器——克必拿^®（20%吡噻菌胺SC）。克必拿^®的上市将更加丰富和完善世科姆现有的产品线。

       世科姆与日本三井化学AGRO的合作由来已久。在全球层面，日本三井化学AGRO与世科姆的合作有着30多年的历史，而与世科姆中国的合作源于2018年。2018年，世科姆代理了日本三井化学AGRO的两款杀虫剂产品——利来多^®和多来宝^®，自此开启了世科姆与日本三井化学AGRO合作的新篇章。此次合作的克必拿^®必将把世科姆与日本三井化学AGRO的合作推向一个新高度，进一步提升双方在中国的品牌知名度以及世科姆在“药肥一体化”市场领域的领导地位。

       2019年，由中农立华和日本三井化学AGRO在我国共同组织上市了艾翡特^®（20%吡噻菌胺悬浮剂）。艾翡特^®不仅对白粉病、灰霉病、叶霉病和菌核病等高等真菌病害效果显著，同时安全性非常高。

       吡噻菌胺产品在中国的市场潜力较大。灰霉病与白粉病是果蔬作物上经常发生的两种病害，作物染病后常会局部或成片死苗，如果不及时防治，会严重影响作物的产量和品质。据估算，中国白粉病和灰霉病的果蔬市场容量可达16亿元。凭借防效优异、技术全面、安全性高、持效期长、混配兼容性好等优势，吡噻菌胺产品填补了国内市场的空白，为广大农户提供病害管理的全新选择和新方案。

       未来，35%吡噻菌胺·百菌清悬浮剂（防治水稻稻瘟病、黄瓜灰霉病）、23%吡噻菌胺·戊唑醇悬浮剂（防治水稻稻瘟病、小麦赤霉病）等或将在我国登记。