氟噻唑吡乙酮年峰值销售额将突破3.5亿美元,化合物专利2027年到期
发布日期:2020-06-22 作者:江苏省农药协会 农药资讯网 柏亚罗

 

       氟噻唑吡乙酮是由杜邦(现科迪华)发现的全新卵菌纲病原菌杀菌剂,由科迪华和先正达共同开发。其作用机理新颖,是目前防治卵菌纲病害活性最高的化合物,用量极低,微毒。具有内吸向上传导的特性,对晚疫病、霜霉病有特效。其市场前景广阔,2018年的销售额为0.55亿美元,年峰值销售额将突破3.50亿美元。

西班牙最新上市氟噻唑吡乙酮

       近日,科迪华在西班牙首次上市了基于氟噻唑吡乙酮(商品名:Zorvec)的杀菌剂产品Vinabria。公司称,Vinabria能高效、长效地防治葡萄霜霉病(Plasmopara viticola);作为抗性管理工具,可以与其他杀菌剂结合使用。Vinabria使用灵活性很大,即使在不利的天气条件下也可以使用,如在下雨时,可以保持最长20分钟的防效,从而最大程度地降低了因意外下雨重新施药的必要。

       科迪华负责西班牙、葡萄牙地区(伊比利亚地区)的杀菌剂国家经理Rafael Pérez先生说:“Vinabria是一款革命性的产品,可以有效解决葡萄上的主要难题之一,大大提高种植收益。”科迪华欧洲/中东/非洲地区的市场经理Clara Serrano先生称,Vinabria的上市改变了游戏规则,其作用机理独特,提供了其他产品之前所不能给予的防治手段,降低了施药量。Vinabria对病原菌生命周期的不同生长阶段都有效;由于其内吸活性,它可以保护生长阶段的处理叶片,即便用药时叶片还不及最终叶片大小的20%

作用机理新颖,用量极低

       氟噻唑吡乙酮是杜邦(现科迪华)研发的首个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂,2012年公开,2016年上市。从发现至上市历时14年,凝聚了杜邦科学家的艰辛和智慧。

       氟噻唑吡乙酮的创制源于默克公司专利(WO2005003128CN1809560AZL200480015739.4,申请于200462日)报道的具有医药活性的化合物,由于杜邦和默克的合作关系,杜邦也对这些化合物进行了高通量筛选,发现了具有较好杀菌活性的化合物,并对其进行优化研究,最终推出了氟噻唑吡乙酮。

       氟噻唑吡乙酮的化学结构非常独特,分子中顺序排列着噁唑、噻唑、哌啶、吡唑等4个杂环,产品性能因此而非同一般,具有独特的作用位点和全新的作用机理。

       杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)将氟噻唑吡乙酮归类为F9组(哌啶噻唑异噁唑啉类;FRAC CODE49),具有氧化固醇结合蛋白同源体抑制作用(oxysterol binding protein homologue inhibitionOSBPI),破坏脂质平衡、转运/储存,导致病原菌死亡。

       目前,氟噻唑吡乙酮是F9组中仅有的2个化合物之一(另一个产品为fluoxapiprolin,是全球第2个哌啶噻唑异噁唑啉类杀菌剂,由拜耳公司研发,预计年峰值销售额将达1.50亿美元),与其他杀菌剂无交互抗性。但由于氟噻唑吡乙酮作用位点单一,FRAC指出,该产品具有中高水平抗性风险,需要进行抗性管理。为延缓抗药性的产生和发展,FRAC建议,将氟噻唑吡乙酮与其他不同作用机理的杀菌剂如代森锰锌、噁唑菌酮等复配或轮换使用。

       氟噻唑吡乙酮高效、速效、持效,用量极低,仅为常规杀菌剂的1/51/100。对病原菌具有预防、治疗和抑制产孢作用,对病原菌各发育阶段都具有强烈的抑制效果。对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特种作物上的卵菌纲病害具有优异的杀菌活性,且药效稳定;对霜霉病及晚疫病有特效,并能有效防治根腐病、茎腐病、疫霉病等。该产品可以快速被蜡质层吸收,具有优秀的耐雨水冲刷作用;同时具有内吸向顶传导、保护新生组织的特点;可在寄主植物体内长距离输导,即使在极为恶劣的条件下也可有效防治病害;施药灵活,对作物安全;微毒,具有非常有利的毒理学和环境特性,对用户、农业生产者和环境的安全性较高。叶面喷雾、种子处理、土壤处理均可。

       氟噻唑吡乙酮的英文通用名:oxathiapiprolin;开发代号:DPX-QGU42DKF-1001;商品名:ZorvecOrondis、增威赢绿等;CAS登录号:1003318-67-9;化学名称:1-(4-{4-[(5RS)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-]-1,3-噻唑-2-}-1-哌啶基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-]乙酮(IUPAC)、1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-]乙酮(CAS)。

       氟噻唑吡乙酮有两种结晶晶型:A型和B型。其中,A型熔点为127130℃或125128℃;B型熔点为146148℃或143145℃。相对分子质量:539.52;分子式:C24H22F5N5O2S;结构式如图1

氟噻唑吡乙酮的结构式

Fluoxapiprolin的结构式

 

卓尔不凡,屡获大奖

       氟噻唑吡乙酮不仅产品性能优秀,而且配方独特,剂型先进,屡获国内、国际多项大奖。其中,三度荣获“Agrow Awards奖”,从一个侧面也证明其卓尔不凡。

       201211月,杜邦因oxathiapiprolin(氟噻唑吡乙酮)的开发而获得“第五届Agrow Awards最佳创新化学奖”。

       2014年,Zorvec(氟噻唑吡乙酮)斩获“第七届Agrow Awards最佳创新剂型奖”。Zorvec为专利可分散油悬浮剂,其与氟噻唑吡乙酮乳油产品具有同等治疗作用,同时又无需使用对环境不友好的溶剂。Zorvec将为提升农药加工质量和生物活性树立新标竿。

       经查中国农药信息网,目前在我国登记的杀菌剂中,氟噻唑吡乙酮是加工成可分散油悬浮剂的仅有的4个产品之一,另3个产品分别为:30%丙硫菌唑可分散油悬浮剂、24%烯肟·戊唑醇可分散油悬浮剂、200亿芽孢/毫升枯草芽孢杆菌可分散油悬浮剂。

   2016年,Zorvec(氟噻唑吡乙酮)荣获“第九届Agrow Awards最佳新农药产品奖”。获奖理由是:该产品对卵菌纲病原菌有多重药效,为作物提供更多更好的保护。其价格低廉而效果极佳,与其他杀菌剂没有交互抗性,并且非常符合监管的要求。

       2019年,科迪华基于氟噻唑吡乙酮的产品“增威赢绿”获得了由中国农药工业协会颁发的“减施增效产品贡献奖”。

合作开发,全力推进

   杜邦(现科迪华)指出,氟噻唑吡乙酮的成功开发代表着种植者在马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特种作物病害防治上的重大进步。面对好产品,跨国公司常常采用共同开发的模式进行合作。

       20135月,杜邦(现科迪华)就氟噻唑吡乙酮与先正达苯并烯氟菌唑签署了全球相互授权协议。据此,先正达获得了在北美所有作物上叶面和土壤使用氟噻唑吡乙酮以及在全球草坪和花园使用该产品的独家授权;同时,先正达还获得了该产品在全球某些作物上种子处理使用的权利,以及在北美外市场某些作物上叶面和土壤使用的开发权。

       科迪华、先正达分别在Zorvec(增威)、Orondis等品牌下全力推进氟噻唑吡乙酮产品的全球开发。据科迪华预测,其氟噻唑吡乙酮的年峰值销售额将突破2.00亿美元;而先正达预计,其氟噻唑吡乙酮的年峰值销售额将超过1.50亿美元。由此可见,未来氟噻唑吡乙酮的全球峰值销售额将超过3.50亿美元。

科迪华登记和上市产品

   科迪华的氟噻唑吡乙酮现已在美国、加拿大、中国、澳大利亚、新西兰、欧盟(葡萄牙、西班牙等)、缅甸、印度尼西亚等国家和地区登记和上市。

       2014211日,科迪华宣布正式提交Zorvec(氟噻唑吡乙酮)的全球联合审查登记资料。美国、加拿大、澳大利亚、墨西哥、日本、韩国、中国和菲律宾等都参与了此项工作。

   20159月,科迪华氟噻唑吡乙酮获得美国环保署(EPA)批准登记,商品名为Zorvec EnicadeZorvec EpicaltrinZorvec Enicade100 g/L氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂,叶面喷雾,用于芸苔、鳞茎类蔬菜、葫芦、果菜、叶菜、块茎和球茎蔬菜、豌豆、人参、烟草等;Zorvec Epicaltrin200 g/L氟噻唑吡乙酮悬浮剂,土壤处理,用于葫芦、果菜、叶菜、烟草等。

   科迪华指出,氟噻唑吡乙酮在美国的成功登记为该产品在其他国家的登记铺平了道路,从而使公司能够将这一技术带给全球的种植者。

   2015年,科迪华还在加拿大正式登记了氟噻唑吡乙酮,商品名也为Zorvec EnicadeZorvec Epicaltrin

   20151219日,美国杜邦公司在我国取得了95%氟噻唑吡乙酮原药、10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂(商品名:增威赢绿;微毒)的临时登记。20163月,“增威赢绿”率先在中国上市,使中国成为氟噻唑吡乙酮在全球的首发地。

       2016225日,美国杜邦公司氟噻唑吡乙酮95%原药和10%可分散油悬浮剂在我国获得正式登记。2016726日,第八届全国农药登记评审委员会第十九次全体会议召开,评审委员们同意,将氟噻唑吡乙酮原药的毒性级别由低毒变更为微毒。

       10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂登记防治番茄和马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病,制剂用药量为1320毫升/亩;防治葡萄霜霉病的制剂用药量为2,0003,000倍液。叶面喷雾。

       “增威赢绿”持效期长、耐雨性能优异,对植物新生组织的保护能力卓越,可有效助力农户更好面对复杂种植环境,在恶劣天气条件下改变农民种植方式,对农作物的质量与产量进行双重保护。

       2018821日,美国杜邦公司31%噁酮·氟噻唑悬浮剂(28.2%噁唑菌酮2.8%氟噻唑吡乙酮;商品名:增威赢倍)在我国取得登记,叶面喷雾,防治番茄早疫病、晚疫病,黄瓜霜霉病,马铃薯晚疫病、早疫病,制剂用药量为2733毫升/亩;防治辣椒疫病,制剂用药量为3344毫升/亩;防治葡萄霜霉病,制剂用药量为1,5002,000倍液。

       “增威赢倍”中加入了噁唑菌酮(famoxadone),FRAC将其归为C3组,作用于真菌细胞呼吸链复合物Ⅲ。所以“增威赢倍”的抗性管理能力更强,同时杀菌谱更广。

       “增威赢倍”具有三大优势:一是扩大杀菌谱,除了卵菌纲病害外,噁唑菌酮扩大杀菌谱,同时有利于抗性治理,带来更好的作物管理;二是向顶内吸传导能力,使药剂覆盖分布更均匀,更耐雨水冲刷;三是保护新生的叶片组织,“增威”也是目前国内唯一一个具有该特性的产品。模拟实验表明,“增威赢倍”施药20分钟后即具有优异的耐雨水冲刷能力。

       2016年,杜邦(现科迪华)氟噻唑吡乙酮获得澳大利亚登记,商品名Zorvec Enicade,用于甘蓝、叶菜、根菜、葫芦科植物和罂粟科植物等,防治霜霉病。

     2016年,杜邦(现科迪华)杀菌剂Zorvec Enicade(氟噻唑吡乙酮)在新西兰获准登记,防治洋葱霜霉病。

       2016年,杜邦(现科迪华)杀菌种子处理剂Lumisena(氟噻唑吡乙酮)获得EPA批准登记。Lumisena通过防治大豆疫霉病和向日葵霜霉病,促进作物壮苗、齐苗,根系发达,从而使植株更加健康。公司称,Lumisena杀菌种子处理是自甲霜灵和精甲霜灵上市以来,防治大豆疫霉病最先进的种子处理技术。

   Lumisena杀菌种子处理剂对环境友好,在非常低的用药剂量下,即能高效防治病原菌。杜邦的研究试验表明,用Lumisena处理的大豆种子处于更有利的生长环境中,大豆疫霉病的发生比对照降低32%。杜邦在向日葵上的试验表明,相对于未处理的种子,用Lumisena处理过的种子,其霜霉病的发病率降低76%96%;相对于常规杀菌种子处理剂处理的种子,霜霉病发病率降低20%41%

       201733日,氟噻唑吡乙酮在欧盟取得登记,有效期至202733日。同年,杜邦(现科迪华)收到了基于氟噻唑吡乙酮的多个产品登记信息,如Zorvec Enicade 100 OD在比利时、爱尔兰、意大利、英国取得登记,Zorvec Zelavin 100 OD在意大利取得登记。

       经查,目前,氟噻唑吡乙酮已在欧盟18个成员国取得登记。

       2019年,科迪华在缅甸推出了基于氟噻唑吡乙酮的杀菌剂Zorvec Encantia,用于蔬菜。

       2019年,科迪华在印度尼西亚上市了杀菌种子处理剂Lumisena(氟噻唑吡乙酮),防治玉米霜霉病。公司将抗霜霉病的玉米种子与Lumisena及其他杀菌种子处理剂相结合,来提供不同作用机理和持久的防控作用。

       2020年,科迪华在葡萄牙推出首款基于氟噻唑吡乙酮的产品Zorvec Zelavin VEL,长效、稳定防治葡萄霜霉病。

       2020年,科迪华在西班牙首次上市基于氟噻唑吡乙酮的杀菌剂Vinabria,防治葡萄霜霉病。

先正达登记和上市产品

       先正达的氟噻唑吡乙酮现已在美国、加拿大、阿根廷、澳大利亚、墨西哥等国登记和上市。

       继2013年先正达和杜邦达成共同开发氟噻唑吡乙酮的协议后,20153月,先正达宣布,基于氟噻唑吡乙酮的产品将在Orondis等品牌下销售。

       20159月,先正达氟噻唑吡乙酮(Orondis)在美国获准登记,用于马铃薯、蔬菜和其他特种作物。2016年,先正达首先以3组产品的形式销售该杀菌剂,每组产品都是复合包装,每个小包装都是独立的登记产品。3组产品分别为:OrondisRidomil Gold(精甲霜灵),用于防治蔬菜和烟草上的土传卵菌纲病害;OrondisBravo(百菌清),用于防治马铃薯和蔬菜上的霜霉病和晚疫病;OrondisRevus(双炔酰菌胺),用于防治叶菜、马铃薯、烟草和其他蔬菜上的霜霉病和晚疫病。稍后,先正达开发了这些杀菌剂组合的预混制剂,商品名分别为:Orondis GoldOrondis OptiOrondis Ultra

       2015年,先正达在美国登记了18.7%氟噻唑吡乙酮悬浮剂(商品名Segovis)、10.2%可分散油悬浮剂、18.7%种子处理悬浮剂,以及氟噻唑吡乙酮与百菌清复配悬浮剂(0.5%氟噻唑吡乙酮+33.2%百菌清,商品名Orondis Opt)、与双炔酰菌胺复配悬浮剂(2.77%氟噻唑吡乙酮+23.10%双炔酰菌胺,商品名Orondis Ultra)、与精甲霜灵复配水乳剂(6.45%氟噻唑吡乙酮+19.30%精甲霜灵,商品名 Orondis Gold)。Segovis用于温室和苗圃中的观赏植物、灌木,防治霜霉病和疫霉病等。

       2015年,先正达还在加拿大登记了氟噻唑吡乙酮,商品名为OrondisOXTP 200 SC,用于粮食作物、草坪和观赏植物。

   20161月,美国环保署登记了先正达的杀菌剂Segovis(氟噻唑吡乙酮),用于温室和苗圃中的观赏植物、灌木和树,防治霜霉病和疫霉病等。

       2016年,先正达Orondis Opti(氟噻唑吡乙酮+百菌清)杀菌剂预混产品获得了美国环保署登记批准,用于蔬菜及特种作物;2017年种植季节上市。Orondis Opti曾以复合包装的形式销售;而Orondis Opti预混产品的使用将更加灵活,更加方便。

       2017年,先正达在阿根廷和美国上市了杀菌种子处理剂Plenaris(氟噻唑吡乙酮),防治向日葵霜霉病。

       2017年,加州农药管理局批准登记先正达杀菌剂Orondis Ultra(氟噻唑吡乙酮+双炔酰菌胺),用于蔬菜及其他特定作物,防治霜霉病、晚疫病等。

       2017年,先正达基于氟噻唑吡乙酮的杀菌剂Orondis在美国获准登记,防治柑橘根腐病、褐腐病等。

       2018年,先正达Orondis(氟噻唑吡乙酮)在墨西哥上市。

       2018年,先正达在加拿大上市了Orondis Ultra(氟噻唑吡乙酮+双炔酰菌胺),用于马铃薯、芸苔、茎用和叶用蔬菜、葫芦等。

       2019年,先正达在澳大利亚上市了杀菌剂Orondis Flexi(氟噻唑吡乙酮+嘧菌酯),防治蔬菜上的霜霉病及其他重要病害,如白腐病、白锈病、白粉病、链格孢属(Alternaria spp.)病原菌引起的叶斑病、核盘菌属(Sclerotinia spp.)病原菌引起的茎腐病等。

       20192月,先正达在加拿大上市了Orondis Gold(氟噻唑吡乙酮+精甲霜灵),用于马铃薯,防治绯腐病(Phytophthora erythroseptica)和腐霉菌(Pythium spp.)引起的病害。

       2019年,先正达在澳大利亚上市了Orondis Flexi15 g/L氟噻唑吡乙酮+155 g/L嘧菌酯),防治蔬菜上的霜霉病及其他病害。

20277月,在中国的化合物专利到期

       杜邦对与氟噻唑吡乙酮结构相似的通式化合物进行了非常详细的专利布局,并且已经有多家国内企业申请了关于氟噻唑吡乙酮的外围专利。国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心王廷廷通过检索发现,杜邦作为氟噻唑吡乙酮的开发者,与氟噻唑吡乙酮直接相关的专利申请主要有3件。

       (1)原药化合物专利

       氟噻唑吡乙酮原药和中间体专利,申请号为ZL200780028120,申请日2007727日,同族专利包括EP07836278AUS20070303256AJP2015006554AKR20097004083A,发明名称为杀真菌的氮环酰胺。

       (2)组合物专利

       氟噻唑吡乙酮的组合物专利,申请号为ZL200880111754,申请日20081023日,同族专利包括US20080679361AJP2010531215AJP2010531215AAU2008316880ATW97137380AMX2010004393ARU2010120684A,发明名称为杀真菌剂化合物及混合物。

       (3)晶体及其制备方法专利

       氟噻唑吡乙酮晶体以及制备方法专利,申请号为ZL201080027839,申请日2010419日,同族专利包括US201013265138ACA2757055ATW99108562AAU2010239456AMX2011011092ANZ59527810ARU2011147184A,发明名称为一种偶氮环酰胺的固体形式。

       虽然杜邦对氟噻唑吡乙酮的专利布局主要涉及上述3件专利,但是杜邦对含有噻唑基哌啶的通式化合物还进行了大量的母体结构修饰和取代基团替换,也相应地进行了专利申请。这些专利申请既体现了杜邦对先导化合物结构的全面筛选,也有效规避了其他人试图在先导化合物的基础上进一步筛选出相似活性化合物的可能性,希望将氟噻唑吡乙酮化合物及其相似的化合物的专利权全部掌握在杜邦的手中。

       氟噻唑吡乙酮的化合物专利仍在保护期内。2007727日,杜邦公司(现科迪华)对氟噻唑吡乙酮等化合物提出了PCT申请。专利号为:WO2008013925AWO2008013622A。专利名称:杀真菌的氮环酰胺(Fungicidal azocyclic amides)。该申请已获得澳大利亚、智利、中国、欧洲、德国、意大利、日本、韩国、美 国、菲律宾、俄罗斯等多个国家和地区的专利授权,同族专利包括EP07836278AUS20070303256AJP2015006554AKR20097004083A等。

       中国专利:ZL200780028120.0CN101888843B,申请日为2007727日,2027726日专利到期。

       美国专利:US20070303256A,申请于2007727日,2027727日专利到期。

       欧洲专利:EP07836278A,申请于2007727日,2027726日专利期届满。

年峰值销售额将超3.5亿美元,市场前景可期

       杀卵菌剂的发展历史悠久,经历了从1885年上市的波尔多液,到2016年上市的氟噻唑吡乙酮的长期过程。

       卵菌的发生与危害特点不同于真菌,一旦引起危害大多难以控制,且损失严重,如马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病、辣(甜)椒疫病、黄瓜疫病、大豆疫病、荔枝霜疫霉病等。

       而市面上常用产品霜霉威盐酸盐、精甲霜灵、烯酰吗啉等应用超过15年,甲霜灵、百菌清、多菌灵、噁霉灵等应用超过25年,长期使用导致防效下降,产品同质化严重,缺乏增长空间。

       据调查,欧洲每年有价值1.8亿欧元的农药用于防治霜霉病,而全球每年因马铃薯晚疫病造成的经济损失高达40亿欧元。而氟噻唑吡乙酮对霜霉病和晚疫病有特效。

       氟噻唑吡乙酮为全新一代的卵菌纲杀菌剂,是目前活性最高的卵菌抑制剂。由于其新颖的作用机理,它必将成为抗性治理策略中的重要选择,加之其对重要有益生物安全,因此非常适合有害生物综合治理(IPM)。

   基于此,科迪华和先正达都将氟噻唑吡乙酮定位为超亿美元的产品,其市场前景值得期待,年峰值销售总额将突破3.50亿美元。

 

63K
热门文章
网站声明

(1)本网旨在传播信息,促进交流,多方面了解农药发展动态,但不构成任何投资建议。

(2)所有文章仅代表作者观点,不代表本网立场。

(3)“信息来源:农药资讯网”为原创文章,转载时请注明来源和作者。

(4)本网转载文章的版权属于原作者,若有侵权,请联系删除。