坚持原创，一心为农！致敬刘长令教授！

       刘长令教授长期致力绿色农药原始创新研究工作，于2019年获得“央企楷模”荣誉称号，被誉为“中国新农药创制引领者”。他先后主持完成国家重点课题10余项，获得中、美、欧、日等国发明专利290余件。主持并完成多项国家“八·五”至“十三·五”重点科技攻关（或科技支撑）项目，发明的杀菌剂氟吗啉获国家技术发明奖二等奖、部级技术发明奖一等奖、部级科技进步奖一等奖、专利金奖各一项，氟吗啉的发明与产业化，被评价为实现了我国农药创制“零”的突破；他与团队发明的其他农药品种如仿生杀菌剂丁香菌酯，替代了防治苹果树腐烂病的高毒有机砷农药；发明的杀菌剂唑菌酯，开创了我国制定创制农药国际标准的先河。

       众所周知，农药在农业应用中的作用十分重大，那我国农药创制，真正该关注的是什么？为此，《农药市场信息》传媒近日有幸对刘长令教授做了专访。

1  “我国的新农药创制有机会赶超国外”

       记者：我国的农药创制经历了漫长的发展阶段，请您简要介绍一下我国农药的创新发展历程。

       刘长令教授：我国农药的研发创新工作始于1960年代初，在《专利法》出台之前基本上都是以仿制为主，经过科研人员的努力，先后研发出了多菌灵、井冈霉素、杀草安、乙蒜素等，这些都是大家比较熟悉的产品，但是从化学结构上来看与以前开发的一些化合物结构基本一致。《专利法》实施后我国农药研发慢慢由仿制转向创制。如南开大学李正名院士发明的除草剂单嘧磺隆，解决了谷子田重要杂草的防治难题，是我国首个获得中国发明专利的农药品种，也是首个除草剂品种。我们团队发明的杀菌剂氟吗啉的研发成功，成为我国首个含氟农药品种，也是首个同时获得中、美、欧发明专利的农药品种。到目前为止，我国自主创制并获得登记的农药新品种已有50余个，且近年来涌现出了一批重要绿色创制新品种。总体来说，我国农药创制体系在不断完善，创新能力和竞争力也在不断增强，正逐步迈进农药创制国家的行列。

       记者：请您谈谈对我国新农药创制的看法，您认为我国的新农药创制有哪些优势和不足？

       刘长令教授：根据我在新农药创制工作的实践和经验，可以将新农药创制分为6个创新阶段：

       第一阶段是研究已知化合物，甚至是已知活性的化合物，找到其不同性能或者新用途，或利用已知中间体作为活性成分。

       第二阶段是在专利范围内化合物进行选择性发明，研发出“me too”或是“me better”新药，如氟吗啉，效果尤其是治疗活性比已有产品好。

       第三阶段是研制专利范围外化合物，研发出“me too”新药，如丁香菌酯在苹果树腐烂病、水稻纹枯病、玉米大斑病、柑橘疮痂病等方面，防治效果确实比已有产品好，但对其他病害防治的优势并不明显。

       第四阶段也是研制专利范围外化合物，研发出效果比别人更好的新药，如我们研制的除草剂1604、杀菌剂1602属于这一阶段的品种，不仅效果更好，结构变化也很大。

       第五阶段是自主研发出全新结构新药，但其作用机理不一定是新颖的，如三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的研制。

       第六阶段是自主研发出全新结构及全新作用机理新药。如甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、磺酰脲类除草剂等的研制。

       我国在1985—2010年期间创制的新农药品种多处于1～3阶段，许多品种都是经过“me too”的途径获得，真正属于原始创新的结构偏少，竞争力比较薄弱；但通过近10年的飞速发展，我国农药创制进步很大，已取得一些突破。而国外一些农药巨头在新药创新方面实力强大，技术水平高，他们研究大多处于第4～6阶段，因此他们研发的化合物结构新，效果好，性价比优势显著。

       我国新农药创制与国外相比具有如下特点：

       首先，我国的新农药创制起步较晚，时间也短，因为专利法1985年才实施，与国外公司相比，基本上还处于一个初级阶段，还有很大的发展进步空间；而国外创新技术相对比较成熟，想再有所突破也是很不容易的事。虽然我国农药创制历史短、经验欠缺，但我们有敢于创新、不怕失败的精神。

       其次，我国科研人才多，这也是推动创新的源动力，有了人才就有了未来。

       第三，国外公司一般都是针对世界市场进行研究，而我国的一些重大病虫草害发生情况与国外不同，如赤霉病以前在我国发生偏轻，随着气候变化，现呈现加重的趋势；我国水稻种植面积也很大，而美国水稻种植面积比较小，这就是我们特殊的地方，我们可以重点去研究。国外公司一般不会针对一个国家的个别问题或特殊情况去深入研究，他们一般都是针对世界市场，水稻属于小市场，在我国却是大市场。

       第四，一般国外公司研发一个创新农药投入往往很大，这样就会导致投入市场成本高、价格贵，相应也会影响到大范围的推广使用；因此如何根据不同靶标、不同病虫草害，研制出更适合我国农业环境的价廉物美的药剂是我们研发人员应该考虑的课题，要农民用得起。

       因此，我们要转变理念，提高标准，研究时就考虑到性价比，考虑到毒性，考虑到知识产权，考虑到市场，再加上我们的筛选体系以及以市场为导向的研发体系继续完善的话，我国的新农药创制仍有机会赶超国外。

2  “坚持做原创性的农药创制研究”

       记者：大家都知道，新农药创制过程十分艰难和复杂，您能谈一谈这个过程中有哪些感受和体会以及重要的发现吗？

       刘长令教授：创新是一件很不容易的事情，要想将创新做好，必须付出很大的努力。但创新需要打破常规。在我去美国罗门哈斯和陶氏益农那段科研生涯中，对我的创新理念有很大影响。

       1995年7月至1999年7月我先后4次合计17个月在美国罗门哈斯公司进行新农药创制方面的合作研究，我个人从罗门哈斯学到的创新理念就是不要做专利范围内的化合物。

       2004年4月至7月我在美国陶氏益农进行新农药创制方面的合作研究，我在陶氏学到了就是不做别人相同结构的化合物，要做就做具有新颖结构的化合物。另外在陶氏还学到团队工作也是分阶段的，需要集中力量集思广益，工作也要认真仔细。仔细观察，仔细研究每个现象，可能偶然就会得到新东西。

       我国现在登记管理制度也变了，取消了临时登记，导致上市时间拖后。现在登记一个产品大约需要2,800万元，一个产品的研究费用差不多也要两三千万，如果再加上生产投资等，合计接近1亿元，成本增加了不少，因此再开发一个和别人结构相同的化合物价值不大。我是1994年研发出氟吗啉的，现在来看该化合物的合成方法很简单，但当时的研发过程并不简单。

       因此我们现在要转变观念，与时俱进，要高标准。只有高标准，才能研制出符合如下5要素的新农药品种“安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”。

       如何做，才能研发出符合上述5个要素的新品种？

       一是考虑成本和安全性：即选用便宜易得、安全性高的原料和中间体。二是需要化学结构新颖：设计现有专利保护范围之外的新农药分子或新结构的化合物。三是确保低制造成本：利用常规的化学反应合成新化合物，更利于产业化。四是发现新的先导化合物：对合成的新化合物按照市场需求的靶标进行筛选，并经初步毒性，选出值得进一步研究的先导化合物。五是确保先进性和实用性，研制候选化合物：经多轮“设计-合成-测试-分析”等优化研究，筛选出安全性高和活性好的化合物，作为候选化合物，进入开发阶段。进入开发阶段的化合物，将按照常规程序进行，最后获准登记、实现产业化。

       记者：我们都知道，您的团队开辟了一种农药创新研究方法，那就是中间体衍生化法用于新农药创制，并研发出氟吗啉、丁香菌酯、唑菌酯、除草剂1604、杀菌剂1602、杀虫剂1606等产品。其中氟吗啉、丁香菌酯、唑菌酯这些创制产品都已经上市并深受农户喜爱，您能否介绍一下中间体衍生化法的优势所在？

       刘长令教授：新农药创制与医药相似，都属于原始创新，具有难度大、周期长、成功率低等特点，虽然农药很多创新方法是根据医药来的，但我认为从作用位点或者受体或者酶层面搞新农药创制难度更大，因为病虫草害种类繁多且变异快，很难弄清楚受体结构，可能还没弄明白它就变异了，还有农药在具体应用时，从喷洒到最后起作用的过程非常复杂，往往离体或酶水平活性很好，活体测试时，就没有活性。比较实用的方法是活体筛选，立竿见影，先找到好的化合物，然后再去找机理，这样就相对容易。这与医药不同，也是农药创新的优势，可以直接进行活体筛选，而医药只能从体外酶水平（离体菌株）进行研究，然后体内（活体），最后临床。还有与医药不同的是，农药不仅仅要考虑哺乳动物的安全性，还必须要考虑生态环境安全性。

       对新农药创制而言，不管采用何种创新方法，只有以市场需求为导向，在研究之初，或者在绿色农药分子设计之时，同步考虑开发，才能确保大幅度提升具有“安全性高、成本低、专利权稳定、效果好、市场潜力大”的新农药品种的成功率。因为这5个要素几乎都与化合物结构有关，而化合物结构则是在分子设计时就确定的。经过20多年的研究实践，我们总结出了一种新农药创制的核心技术——中间体衍生化法，它是以市场需求为导向、在逆合成分析和基于片段药物设计理论的基础上创建的新农药创制方法。该法不仅可以打破国外垄断，而且大幅度提高新农药创制的效率和成功率，缩短开发周期，降低研发成本，在实际应用中还被证实具有普适性。

       相信中国农药从仿制大国走向创制大国，中间体衍生化法不仅会得到重视，而且一定能起到重要的作用。

       记者：从当前我国新农药创制方面取得的成果看来，我国自主研发产品市场占有率偏低，您认为我国自主研制的农药品种如何加速产业转化？

       刘长令教授：到目前为止，中国农药创制品种仅有50余种，因效果或性价比等因素，大面积推广应用的也就10多种。所以说，农药的研制一定要切合我国农民的实际需求，产品再好，如果农民用不起，这绝对不是研究的初心。而实际上我们研发的很多产品因成本高、性价比不过关、或者市场潜力有限，总之是因研究开发脱节，在研究时没有完全考虑上述5个要素，因此导致很多化合物被束之高阁，不能真正产生经济效益。

       另外，我国亟需建立一个为农民服务的产学研相结合的平台体系，这将是很有意义的一件事。

3  “创新不只是一瞬间的顿悟，更是一辈子的坚守”

       记者：您在研发创制过程中有没有什么难忘的经历或故事？

       刘长令教授：做创新研发一定要坚持到底，只要你不放弃，愿意去尝试去挑战，有时也有错误导致成功的事情发生。

       如日本史上最年轻诺贝尔化学奖得主、诺贝尔史上学历最低得主田中耕一就是在一次工作中，不小心操作失误，把甘油倒入钴试剂中。因为觉得钴试剂挺贵的，丢了怪可惜，从小就习惯勤俭节约的他，决定将错就错，把测试进行到底。没想到竟然使生物大分子相互完整地分离了，也因此获得了诺贝尔化学奖。

       神奇的是，我在刚刚进入实验室的时候，也遇到过类似的事。有一次做实验加料时，本来应该加15毫升盐酸，后来错加成15毫升酒精，结果实验反而成功了。还有关于嘧啶胺类杀菌剂SY-1602的研发成功也是一个意外的收获，这类化合物1997年就开始研究，当时仅仅是做中间体，没有做嘧啶胺类化合物。后来是2001年和陶氏合作一起研发，因为彼时还没有形成中间体衍生化法，在未知毒性很高的情况下，前后做了很多嘧啶胺类化合物，后来发现这类化合物急性经口毒性很高，但由于大多数化合物生物活性都很好，最终采用中间体衍生化法，2007年至2014年8年间合成20小类，3代结构的迭代升级，成功攻克了困扰农药行业近半个世纪的世界性的嘧啶胺类化合物高毒性难题。田间试验结果表明，杀菌剂SY-1602对霜霉病、白粉病、靶斑病等效果显著优于众多商品化产品，此外，性价比优势也非常显著，如防治霜霉病方面其性能好于氟吗啉3～5倍，而成本很低，和氟吗啉差不多，目前正在产业化开发中。据相关统计，全球霜霉病相关市场约15亿美元，白粉病相关市场约20亿美元，为嘧啶胺类杀菌剂的市场开发提供了广阔的天地，SY-1602作为高效低毒且具备性价比优势的嘧啶胺类杀菌剂（1602的急性经口毒性比食盐的还低），未来前景值得期待。

       如果之前被告知此类化合物毒性很高，说不定我们就不会继续研究了。化合物的毒性也是由化合物结构决定的，只要改变结构，性能就会变化，这也间接说明了中间体衍生化法在新农药创制中的意义所在。因此，通过这个研发故事也说明，只要你愿意尝试，不轻言放弃，好多困难的事情最终都是可以解决的。

       记者：您对目前我国农药科研状况以及年轻研发人员有什么好的建议？

       刘长令教授：首先，我们要知道，原始创新就是从0到1的过程，创新成功率很低，而农药的筛选就是不断试错的过程，做这一行要10年以上才有机会成功，也可能一辈子都没有科研成果，但是千万不能因此而气馁，或者放弃研发。年轻人一定要树立远大的理想，牢记失败是成功之母。

       其次，我认为做事认真仔细很重要，原始创新需要不断学习并牢记5点：多看、多记、多想、多做、多总结。勤奋是一切的基础，科研是公平的，只有勤于思考、勤于实验、勤于付出，才会有收获。但是也要合理平衡，有的放矢，毕竟健康的体魄才是一切的基础。

       再者，我们还要认识到，农药是公众非常关心的边缘科学，其创新更属于多学科交叉的复杂系统工程，其研发必须考虑到生态环境问题；它需要我们研发者对公众、社会负责任；农药研发还必须考虑农户的需求，为农户着想，要研发农民用得起的新药。

       中国农药的发展前景广阔，但任重而道远。期待中国农药创制科研工作者能抓住机会，与时俱进，高度重视化合物创新，重视性价比，同时采用科学的方法，不断提升中国新农药的创制水平和成功率。

后记：作为行业的领跑者，刘长令教授用他极致的热爱，书写了属于自己农药创制路上的传奇故事，也积极推动着中国农药制造到中国农药创制的转变。他也期待，未来我国农药科研人员能够创制出更多更好的农药产品，服务中国乃至全世界农民。