无论是企业发展，还是行业进步，“创新”始终是不二法门。农药创新不仅包括化合物创新，还包括工艺创新、应用创新等。随着农药工业的发展和社会需求的升级，农药创制难度越来越大，但只要方法得当，在创新之初就充分考虑到“安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”五大关键要素，就能大幅提升创制的成功率，甚至诞生重磅产品。

       在3月19日“侯德榜公益大讲堂”上，我国农药创制第一人、央企楷模刘长令教授反复强调了这五大要素的重要性，并介绍了农药创制的普适性方法——中间体衍生化法。

       刘长令教授长期从事新农药创制研究工作，创造性地提出农药创制新方法——中间体衍生化法，大幅提升研发效率与成功率，降低研发成本。其团队先后发明了氟吗啉、唑菌酯、丁香菌酯等杀菌剂，并实现了产业化；还有多个创制新品种在产业化开发中，这些产品都有望成为“重磅产品”。

农业生产离不开农药

       作物在生长过程中不可避免地遭受病虫草害的侵扰，使用农药不仅能有效防治病虫草害，而且大幅提升作物产量和品质。据统计，对于大田作物，如果不施用农药，产量损失超过40%；对水果、蔬菜而言，损失更是高达90%，甚至绝收。

       随着世界人口不断增长，人均耕地面积不断减少，为了满足人们生活的需要，我们必须提高单产。提高单产的方法较多，包括种子、化肥、土壤管理等，其中，农药的作用非常显著，尤其在病虫草害大暴发时，其作用甚至立竿见影。

       转基因作物的种植虽然对农药市场造成局部冲击，但总体来看，影响不大，甚至形成了转基因种子与农药市场齐头并进的发展态势。

       总之，农业生产离不开农药，农药在国民经济中担纲着重要角色。而且，市场不断呼唤新农药，迫切需要绿色农药。

农药创制难度升级

       农药创制属原始创新，是一项极其复杂的系统工程，涉及化学、化工、生物、植物、昆虫、农学、毒理、计算机等多个学科。

       随着人们对毒理学、生态环境、安全性等方面的要求越来越高，导致农药的研发成本不断攀升。根据Phillips McDougall公司的统计，成功上市一个新产品通常需要筛选16万个化合物，用时12年，耗资约3.00亿美元。新农药创制难度大主要体现在：长周期、高投入、高风险、高回报。

       新农药创制流程大体包括先导产生、先导优化、开发、登记、商业化等步骤；是“设计-合成-测试-分析”的闭路循环，涵盖方法创新、产品创新、工艺或过程创新、应用创新等多个方面。

农药创制的6个层次

       据刘长令教授介绍，新农药创制可以分为6个层次，分别为：

       （1）从已知化合物、已知中间体发现其新用途，或者发现可用于农药的用途。

       （2）创制专利范围内的化合物，即选择性发明（me too、me better）。

       （3）创制专利范围外的化合物（me too）。

       （4）创制专利范围外的化合物（me better）。

       （5）创制全新结构的化合物（me first/first in class）。

       （6）创制全新作用机理的化合物（first in class）。

       刘教授说，从第1层次到第6层次，创新水平越来越高，性价比也越来越高，当然投入越来越大，风险也越来越高。国内创制的化合物多属于第1至第4层次，国外公司创制的化合物通常属于第4至第6层次。由于登记标准提高、登记费用也大幅提高、且专利保护力度在加强，市场竞争更激烈，因此刘长令教授建议我国创制的产品也要与国外接轨，尽管难度很大，但只要方法得当，成功的几率就会大幅提升，成本也会显著降低。从市场的角度来讲，我们要关注重大病、虫、草害，抗性的病、虫、草害以及新发生的病、虫、草害，这是我们的靶标，靶标正确了，方向就对了。

绿色农药必备的五要素

       “安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”是绿色农药必备的五大要素。刘教授强调，研究人员从研究之初就要充分考虑这五要素。新农药创制成功率之所以那么低，就是因为研究的时候没有充分考虑开发，尤其是安全性和成本。

       在整个研发过程中，化合物结构的设计至关重要，是农药创制的核心所在，它决定了后续的一切，决定了原材料、反应工艺、效果等，决定了产品能否成功上市以及是否具有市场竞争力；而后续的剂型、应用等研究，都是在化合物结构基础上的锦上添花。

中间体衍生化方法

       农药是有机小分子，任何一个产品，无论结构复杂或简单，都是由1个、2个或多个中间体或原料（即“片段”）经过化学反应得到。而中间体衍生化法是以市场需求为导向、在逆合成分析和基于片段的药物设计基础上创建的。这是刘长令教授团队经过20多年的创新研究与实践总结出来的普适性方法，其包括直接合成法、替换法和衍生法；专著《中间体衍生化法与新农药创制》可供参考。

       采用中间体衍生法，在研究之时，就考虑开发；在分子设计时就要考虑绿色农药必备的五要素。

       选用便宜易得、安全环保的原料，从而确保低成本，并提高合成化合物的安全性，降低高毒性的几率，提高创制的成功率。要尽量设计专利权外的化合物，突破专利垄断，保证专利权“三性”（新颖性、创造性、适用性）稳定。设计的化合物要采用常规的、易工业化的反应工艺，从而降低生产成本。设计分子时要以市场为导向，针对市场需求的靶标（如稗草等）进行筛选。如果防治效果好，再加之毒理学测试等符合要求，则该化合物的市场潜力一定很大。

三大类重磅产品诞生

       刘教授团队采用中间体衍生化法发明了三类非常有意义的化合物，包括全新结构的嘧啶胺类杀菌剂、具有新颖结构的吡唑醚类杀虫剂和含异噁唑的脲嘧啶类除草剂。这3类化合物专利权稳定、性价比高、可能拥有新作用机理。它们都有潜力成为“重磅产品”，市场前景广阔。

       早在20世纪50年代，研究人员就开始研究全新结构的嘧啶胺类化合物，先正达、拜耳、宇部兴产、巴斯夫、陶氏益农、杜邦、住友化学等公司都相继参加。该类产品不仅机理独特，可用于抗性治理，而且活性很高，但其致命的不足是，毒性太高（主要是急性经口毒性）。刘教授团队在没有前人成功经验的基础上，通过8年的艰苦努力，充分研究了这类化合物的“结构-活性-毒性关系”；他们以β-酮酸酯为原料，得到嘧啶化合物，再进行优化研究，最终成功创制了低毒（或微毒）、高活性、高性价比的嘧啶胺类杀菌剂1602、1603。试验表明，1602、1603的急性经口毒性LD₅₀值分别为：4,300、＞5,000 mg/kg。其急性毒性甚至比食盐（LD₅₀值：3,000 mg/kg）还低。

       而且，杀菌剂1602、1603 的专利“三性”全面接受，形成了稳定的自主知识产权，其专利有效期至2036年。

       杀菌剂1602、1603的成本相当于或低于氟吗啉，但其对黄瓜霜霉病的防效明显优于氟吗啉、银法利、氰霜唑等；在相同剂量的情况下，其防效可与增威赢绿媲美。两者对黄瓜白粉病的防效优异，其活性是目前防治黄瓜白粉病的优秀药剂如吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲环唑等的4～8倍。

       苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司研制，是近20年来发现的最好的除草剂，可以有效防除阔叶杂草，但对禾本科杂草效果较差。而刘教授团队创制的除草剂1604不仅禾阔双除，而且防效优异。

       试验表明，除草剂1604在60 g a.i./hm²的情况下，对决明、野西瓜苗、青葙、野大豆、千金子等杂草的防效均在90%以上。而苯嘧磺草胺在120 g a.i./hm²的情况下，在防治阔叶杂草时，其效果与1604一致；而对禾本科杂草，1604的防效要好很多。同样地，如果对禾本科杂草（如稗草、看麦娘、狗尾草等），1604的防效显著优于苯嘧磺草胺，均在90%以上。而且，1604对抗性牛筋草、抗性小飞蓬的防效优异，如果与草甘膦混配，则效果更佳。

       另外，先正达2018年在美国进行了相关的田间试验，试验表明，除草剂1604的防效优于草铵膦、苯嘧磺草胺、唑草酮、丙炔氟草胺，尤其对禾本科杂草防效优异。

源头把控，持续创新

       由于管理制度更加严苛，对安全环保的要求不断提升，加之研发难度加大、市场竞争激烈等，近年来，我国农药市场发生了很大变化，整合、并购不断上演。但无论市场如何变化，创新不变。唯有创新，才能提高产品质量和市场竞争力，实现良性循环。

       刘长令教授说，企业要长久存在，就必须进行创新，包括化合物创新、工艺创新、应用创新等。而且创新之初就要充分考虑好产品必备的五要素，要从源头把控，精心设计化合物结构，选择便宜、易得、安全的原料和中间体，采用绿色反应和常规工艺，少用水作溶剂，有效降低“三废”，打造高性价比、差异化产品，实现可持续发展。