Flupyrimin是日本明治制果药业株式会社开发的作用于烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的杀虫剂。与大多数作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂不同，其为拮抗剂，对传粉昆虫相对安全，对半翅目、鳞翅目、缨翅目和双翅目等多种害虫，以及对吡虫啉等产生抗性的害虫均有效，可广泛用于农业和非农领域。

1  理化性质

       Flupyrimin开发代号ME5382。其IUPAC化学名称：N-[(E)-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2(1H)-吡啶亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺；CAS登录号：1689566-03-7；分子式：C₁₃H₉ClF₃N₃O；相对分子质量：315.68。结构式如图1。

图1  Flupyrimin的结构式

       Flupyrimin为类白色粉末状固体，熔点156.6～157.1℃，沸点298.0℃；蒸气压＜2.2×10^-5 Pa（25℃）、＜3.7×10^-5Pa（50℃）；密度1.5 g/cm³（20℃）；水中溶解度：167 mg/L（20℃）。水中稳定性DT₅₀（25℃）为5.54 d（pH 4）、228 d（pH 7）或4.35 d（pH 9）；水中光解稳定性DT₅₀（25℃、22.2 W/m²、300～400 nm）为10.2 d（灭菌缓冲液、pH 6.97～6.99）或5.8 d（灭菌自然水、pH 7.48）。

2  毒理学

2.1  哺乳动物毒性

       Flupyrimin对哺乳动物的急性毒性较低。大鼠（雌性）急性经口毒性LD₅₀为300～2,000 mg/kg(体重)，大鼠急性经皮毒性LD₅₀＞2,000 mg/kg(体重)，大鼠急性吸入毒性LC₅₀＞5 mg/L；对兔眼睛有轻微的刺激性，对兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏性。此外，flupyrimin无致畸和遗传毒性。其每日允许摄入量（ADI）为0.011 mg/kg(体重)，急性参考剂量（ArfD）为0.08 mg/kg(体重)。

2.2  生态毒性

       Flupyrimin对生态相对安全。其对鱼、大型溞和藻类等水生生物低毒，对摇蚊具有一定的抑制作用：鲤鱼（Cyprinus carpio）LC₅₀（96 h）＞99,600 μg/L、大型溞（Daphnia magna）EC₅₀（48 h）＞99,600 μg/L、绿藻（Raphidocelis subcapitata）ErC₅₀（72 h）为48,000 μg/L、摇蚊（Chironomus）幼虫EC₅₀（96 h）为99 μg/L。Flupyrimin对传粉昆虫的安全性优于吡虫啉、氟吡呋喃酮、氟啶虫胺腈、三氟苯嘧啶等作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂。意蜂（Apis mellifera）急性经口LD₅₀（96 h）＞53 μg/蜂，急性接触LC₅₀（96 h）＞100 μg/蜂；欧洲熊蜂（Bombus terrestris）、角额壁蜂（Osmia cornifrons）急性接触LC₅₀（96 h）＞100 μg/蜂。

2.3  代谢残留

       Flupyrimin在动物、植物体内和环境中的代谢途径和产物有所不同。其在动物体内主要代谢为1-(6-氯-3-吡啶基甲基)吡啶-2-(1H)-亚胺（代谢物A）和2-(6-氯烟酰胺)乙酸（代谢物B）；在植物体内主要代谢为代谢物A和6-氯烟酸（代谢物C）；而在土壤和水中则主要代谢为代谢物A。

3  作用机理及应用

       Flupyrimin结构中含有基团2-氯-5-吡啶甲基（R），与吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、噻虫啉、氟吡呋喃酮、环氧虫啶（cycloxaprid）、哌虫啶（paichongding）和戊吡虫胍（guadipyr）等相同，同时引入N-[吡啶-2(1H)-亚基]三氟乙酰胺（R´），见图2。值得注意的是，flupyrimin有效体的C=N双键为反式构型，与吡虫啉、啶虫脒和烯啶虫胺等的一致。

图2  Flupyrimin及其他含有R基团的杀虫剂

       Flupyrimin作用于神经元烟碱乙酰胆碱受体，与环氧虫啶和三氟苯嘧啶等作用机理相同，对美洲大蠊的神经元烟碱乙酰胆碱受体表现出拮抗作用，即同为烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。由于结合位点和作用方式等方面存在差异，flupyrimin对抗吡虫啉害虫和敏感害虫都有效。对家蝇的试验表明，与flupyrimin结合的烟碱乙酰胆碱亚型受体至少有2个，分别为烟碱乙酰胆碱受体激活剂吡虫啉的敏感亚型受体和不敏感亚型受体，这与三氟苯嘧啶结合的受体不同。对大鼠大脑中的烟碱乙酰胆碱α4β2亚型受体的亲和性研究表明，flupyrimin对靶标害虫体内的烟碱乙酰胆碱受体具有选择活性，对非靶标动物安全。

       国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将flupyrimin归类为Group 4中的4F亚组，它是该亚组中的唯一有效成分。

       根据flupyrimin的化学结构和生物化学特点，结合茎叶喷雾处理和土壤灌注施用后的杀虫效果，推测其具有一定的触杀、胃毒、根部内吸和跨层传导活性。Flupyrimin适用范围广泛，不仅可用于水稻、小麦、蔬菜、果树等，还可用于非农领域。其可以防治棉蚜（Aphis gossypii）、豆蚜（Aphis fabae）、白粉虱（Trialeurodes vaporariorum）、灰飞虱（Laodelphax striatella）、褐飞虱（Nilaparvata lugens）、白背飞虱（Sogatella furcifera）、黑尾叶蝉（Nephotettix cincticeps）、赤须盲蝽（Trigonotylus caelestialium）、小珀蝽（Plautia crossota stali）、小菜蛾（Plutella xylostella）、甜菜夜蛾（Spodoptera litura）、黏虫（Mythimna separata）、稻负泥虫（Oulema oryzae）、稻水象甲（Lissorhoptrus oryzophilus）、蓟马（Frankliniella occidentalis），以及家蝇（Musca domestica）等多类别害虫；但其对二斑叶螨（Tetranychus urticae）无明显生物活性。

       室内试验显示：Flupyrimin对西花蓟马1龄幼虫、灰飞虱2龄幼虫和黑尾叶蝉2龄幼虫的杀虫活性与吡虫啉相当，LC₉₀分别为20 mg/L、1.1 mg/L、0.2 mg/L；对家蝇成虫、小菜蛾2龄幼虫、褐飞虱2龄幼虫、白背飞虱2龄幼虫、负泥虫雌性成虫、赤须盲蝽2龄幼虫的杀虫活性相对较高，优于吡虫啉，LC₉₀分别为0.07 mg/L、0.9 mg/L、4.5 mg/L、1.2 mg/L、0.4 mg/L、0.6 mg/L；但对棉蚜、白粉虱的杀虫活性相对较低。值得关注的是，flupyrimin对抗吡虫啉稻飞虱表现出高杀虫活性。

       开发公司开展的田间试验结果显示：flupyrimin用于水稻，施药1次便能有效控制水稻种植早期的螟虫以及中晚期的稻飞虱。

       Flupyrimin配伍性好。研究表明，flupyrimin与吡虫啉、氯虫苯甲酰胺、噻虫嗪、吡蚜酮、呋虫胺、双丙环虫酯、多杀霉素等杀虫剂混用或复配后施用，对水稻、黄瓜、甘蓝和菜豆等作物上，包含稻飞虱、二化螟、小菜蛾和西花蓟马在内的多种害虫具有显著的增效作用。此外，其还可以与噻菌灵、丙环唑等混用或复配。

       Flupyrimin微溶于水，且可溶于有机溶剂，其单剂或复配制剂可制成悬浮剂（SC）、可湿性粉剂（WP）、水分散粒剂（WG）、粉剂（DP）、乳油（EC）和颗粒剂（GR）等多种剂型。例如，与吡虫啉复配可制成可湿性粉剂、水分散粒剂、粉剂、乳油等；与醚菊酯、tebufloquin复配可制成粉剂；与噻菌灵、氯虫苯甲酰胺复配可制成颗粒剂。

4  登记和上市

       Flupyrimin首先在日本登记，其单剂及其与噻菌灵、多杀霉素和三环唑复配的制剂在日本用于水稻及秧苗，防治多种刺吸式口器害虫，同时兼治二化螟、稻负泥虫和稻椿象等害虫。其10%悬浮剂登记用于水稻，茎叶喷雾防治稻飞虱、黑尾叶蝉和蝽蟓；2%颗粒剂登记用于水稻秧苗（育苗箱），顶部撒施防治稻负泥虫、稻水象甲、稻飞虱、黑尾叶蝉、二化螟、水稻蝗虫、稻螟蛉；26%复配颗粒剂（flupyrimin 2%+噻菌灵24%）登记用于水稻及秧苗（育苗箱），防治稻瘟病、稻负泥虫、稻水象甲、稻飞虱、黑尾叶蝉等；22%复配颗粒剂（flupyrimin 2%+噻菌灵20%）、6.75%复配颗粒剂（flupyrimin 2%+三环唑4%+多杀霉素0.75%）登记用于水稻秧苗（育苗箱），防治稻瘟病、飞虱、黑尾叶蝉、稻水象甲等。

       2018年3月，明治制果与UPL子公司爱利思达签署许可协议，授权爱利思达在印度开发和销售flupyrimin，用于水稻。根据协议，明治制果提供flupyrimin原药，爱利思达进行加工、推广和销售。

       2020年，两家公司签署长期独家协议，根据协议，flupyrimin用于种子处理和垄沟应用，销售地区不包括日本、韩国和中国台湾。

       2021年5月，明治制果与UPL签署协议，在东南亚独家销售flupyrimin，用于水稻。根据许可协议，UPL将获得flupyrimin在东南亚的开发、登记和商业化独家权利，用于水稻叶面喷雾。

       2021年9月，三井化学株式会社（简称“三井化学”）宣布其全资子公司收购明治制果的农药业务，未来，flupyrimin将成为三井化学旗下的1个重要有效成分。

       目前，Flupyrimin尚未在中国、欧盟、美国、澳大利亚等国家和地区取得登记。

        据Phillips McDougall公司预测，flupyrimin的年峰值销售额将达1.00亿美元。

5  专利情况

       Flupyrimin尚在专利保护期内，其在欧洲、美国、中国的化合物专利都将于2033年2月到期。这些专利皆由日本明治制果药业株式会社申请。

       欧洲专利：EP2633756B1，申请于2013年2月28日，2033年2月27日专利期满；发明名称为：Pest Control Composition Comprising an Iminopyridine Derivative。

       美国专利：US9301525B2，申请于2013年2月27日，2033年2月27日专利期满；发明名称为：Pest Control Composition including Novel Iminopyridine Derivative。

       中国专利：CN104125774B，申请于2013年2月27日，2013年2月26日专利期满；发明名称为：包括新型亚氨基吡啶衍生物的有害物防治组。

6  小结

       烟碱乙酰胆碱受体是配体门控氯离子通道，能够快速地传递神经的兴奋性，是杀虫剂的一个重要作用靶标。20世纪90年代作用于烟碱乙酰胆碱受体的第一个合成杀虫剂吡虫啉问世，烟碱乙酰胆碱受体作为现代农药的生化靶标得到了不断的研究和开发，至今已有10多种作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂开发上市，成为防治刺吸式口器害虫及进行抗性管理最有效的农药品类之一。

       然而，作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂多对蜜蜂等传粉昆虫具有较高的急性毒性，生态安全风险较高。欧盟、美国、巴西、加拿大等国家和地区相继出台有关吡虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、噻虫啉、氟吡呋喃酮和氟啶虫胺腈等品种的限禁用管理措施，作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂市场遭受到严重打击。与此同时，越来越多的靶标害虫对该类杀虫剂产生了一定的抗药性，且有不断加重的趋势。

       Flupyrimin作用于烟碱乙酰胆碱受体，但又不同于吡虫啉、噻虫嗪等新烟碱类杀虫剂，为烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。其对蜜蜂等传粉昆虫相对安全，安全性优于吡虫啉、氟吡呋喃酮、氟啶虫胺腈、三氟苯嘧啶等杀虫剂。

       Flupyrimin适用范围宽泛，防治谱广，对半翅目、同翅目、鳞翅目、缨翅目和双翅目等多类别害虫均表现出良好的生物活性，可用于水稻、小麦、蔬菜和水果以及非农领域。其与吡虫啉等作用位点和作用方式上存在差异，因此，对抗吡虫啉害虫具有较高活性。基于其优异的杀虫性能，广泛的防治谱，对传粉昆虫的安全性，flupyrimin有望为作用于烟碱乙酰胆碱受体杀虫剂的可持续发展增添新的力量。