在目前全球增长迅猛的琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂市场，先正达次第推出了吡唑萘菌胺（2010年）、氟唑环菌胺（2011年）、苯并烯氟菌唑（2012年）、氟唑菌酰羟胺（2017年）四大产品。

       作为先正达推出的首款SDHI类杀菌剂，吡唑萘菌胺2019年实现销售额1.29亿美元，成为SDHI类杀菌剂中的第六大产品；而公司2012年上市的苯并烯氟菌唑则后来居上，销售额已达4.19亿美元，成为SDHI类杀菌剂中的第二大产品。

1  理化性质及毒性

       吡唑萘菌胺（通用名：isopyrazam；商品名：IZM、Seguris等）是先正达发现、开发并生产的吡唑酰胺类杀菌剂。其开发代号：SYN520453、SYN534969（syn-isomer）、SYN534968（anti-isomer）；单剂的主要商品名包括：A15149W、IZM、Reflect、Seguris、Seguris Flexi、Zulu等；主要复配产品有：Bontima、Cebara、Concorde（吡唑萘菌胺+嘧菌环胺），Seguris（吡唑萘菌胺+氟环唑），Reflect Xtra、Symetra、Symetra Flex、绿妃（吡唑萘菌胺+嘧菌酯），Embrelia、Reflect Top、美实多^®、盼立美^®（吡唑萘菌胺+苯醚甲环唑），Prizm、Polarize（吡唑萘菌胺+丙硫菌唑）等。

       吡唑萘菌胺含有4个光学异构体。其IUPAC化学名称：2个顺式异构体3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺（主要成分，占70%～100%）与2个反式异构体3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺（次要成分，占30%～0%）的反应混合物；CAS名称：3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；CAS登录号：881685-58-1；分子式：C₂₀H₂₃F₂N₃O；相对分子质量：359.4；结构式如图1。

图1  吡唑萘菌胺的结构式

1.1  理化性质

       外观：白色固体粉末；熔点：顺式130.2℃、反式144.5℃；蒸气压：顺式&反式5.7×10^-8 Pa（25℃）；pH：6.1（22℃）；密度：1.332 g/cm³（19.5℃）；分配系数（正辛醇/水）：K_owlogP=顺式4.1、反式4.4（25℃）。水中溶解度（mg/L，25℃）：顺式1.05，反式0.55；有机溶剂中的溶解度（g/L，25℃）：丙酮314、二氯甲烷330、乙酸乙酯179、正己烷1.17、甲醇119、辛醇44.1、甲苯77.1。稳定性：在25℃，pH 5、7、9条件下，水解稳定30 d，在50℃，pH 4、5、7条件下，水解稳定5 d。闪点：(199.9±28.7)℃。

1.2  毒性

       哺乳动物毒性：大鼠急性经口LD₅₀（雄/雌）＞2,000 mg/kg，大鼠急性经皮LD₅₀（雄/雌）＞5,000 mg/kg，大鼠急性吸入LC₅₀（雄/雌，4 h）＞5.28 mg/L，对家兔眼睛轻度至中等刺激，对兔皮肤无刺激，对豚鼠皮肤无致敏性。

       生态毒性：对山齿鹑急性经口LD₅₀＞2,000 mg/kg；鱼类LC₅₀（96 h）：鲤鱼0.0258 mg/L；水蚤EC₅₀（48 h）0.044 mg/L；海藻E_bC₅₀（72 h）2.2 mg/L；蜜蜂经口LD₅₀＞192.3μg/蜂，接触LD₅₀＞200μg/蜂；蚯蚓LC₅₀（14 d）＞500 mg/kg（土壤）。

       吡唑萘菌胺对鱼、水蚤高毒，对蚯蚓、藻中等毒，对蜜蜂、鸟低毒。使用时，应防止药液污染鱼塘、蜂场、桑园等。

2  作用机理及应用

       吡唑萘菌胺为病原菌呼吸作用抑制剂，通过干扰呼吸电子传递链复合体Ⅱ（琥珀酸脱氢酶或琥珀酸泛醌还原酶）上的三羧酸循环，抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。

       相比于其他SDHI类杀菌剂，吡唑萘菌胺因其独特的双环结构[吡唑环、苯并桥环（或苯并降冰片烯环）]，赋予该产品较为广泛的杀菌谱和良好的亲脂性，可以很好地与作物蜡质层及真菌作用位点相结合，实现优异的耐雨水冲刷、抗紫外光解、预防杀菌活性以及较长的持效作用；其在叶片内还可以跨层传导。

       吡唑萘菌胺广谱、高效，以保护作用为主，兼有治疗活性，并提供增产功能。主要用于谷物、油菜、果树（梨果、香蕉等）、蔬菜、马铃薯、芸苔、葫芦、观赏植物等，防治许多真菌病害，如小麦叶斑病（Septoria tritici）、褐锈病（Puccinia recondita）、条锈病（Puccinia striiformis），大麦网斑病（Pyrenophora teres）、云纹病（Rhynchosporium secalis）、锈腐病、柱隔孢叶斑病（Ramularia collo-cygni），梨果黑星病（Venturia inaequalis）、白粉病（Podosphaera leucotricha），蔬菜白粉病、叶斑病、锈病，油菜菌核病（Sclerotinia）、黑茎病（Phoma），香蕉黑条叶斑病（Mycosphaerella fijiensis）等。吡唑萘菌胺持效期长达7周，有效成分用药量为75～125 g/hm²。

       吡唑萘菌胺主要剂型有：乳油（EC）、悬浮剂（SC）等。

       与甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂一样，吡唑萘菌胺亦为呼吸作用抑制剂，但其对三唑类和甲氧基丙烯酸酯类抗性品系病菌高效，尤其对壳针孢属（Septoria）真菌防效优异。该产品对小麦锈病和大麦锈腐病的防效均优于氟环唑，田间施药7周后仍表现出明显效果，其保护期要比三唑类杀菌剂长2周左右。

3  产品登记及上市

       2010年初，吡唑萘菌胺在英国首获登记；当年，还在爱尔兰和新西兰登记；同年，在三国上市。其后，吡唑萘菌胺还在德国、阿根廷、中国取得登记；2013年在欧盟正式登记；2017年在意大利上市。吡唑萘菌胺现已拓展至全球30多个国家和地区的20多种作物上，目前尚未在美国、加拿大等国登记。

       2016年，吡唑萘菌胺的全球销售额为0.40亿美元，同比增长33.3%，这主要得益于该产品在德国谷物和油菜上的大量使用；2011—2016年的复合年增长率为32.0%。2018年，其销售额为1.25亿美元；2019年的销售额为1.29亿美元，2014—2019年的复合年增长率为5.4%。先正达预计，吡唑萘菌胺的年峰值销售额将达1.50亿美元。

       欧洲是吡唑萘菌胺的第一大地区市场，其次为拉丁美洲；谷物是其最主要的应用作物，其次为油菜；德国是吡唑萘菌胺的第一大用药国，其后为英国、阿根廷、比利时、荷兰等。

       2019年，德国油菜用杀菌剂市场的销售额为8,000万美元，市场领先产品有：戊唑醇、叶菌唑、嘧菌酯、吡唑萘菌胺、醚菌胺等。这一年，韩国谷物用杀菌剂的销售额为700万美元，市场领先产品包括：咯菌腈、肟菌酯、戊唑醇、吡唑萘菌胺、甲霜灵等。由此可见，在局部市场，在谷物和油菜等应用领域，吡唑萘菌胺已经建立了市场领先地位。

3.1  在英国登记和上市

       2010年，吡唑萘菌胺率先在英国登记，商品名Bontima，这是62.5 g/L吡唑萘菌胺与187.5 g/L嘧菌环胺的复配产品，用于大麦。

       2015年，吡唑萘菌胺在英国登记用于胡萝卜，不仅防治真菌病害，还能提高作物产量，增强抗霜冻能力。

       时至2022年6月，英国共登记了14个吡唑萘菌胺产品，登记公司包括先正达英国有限公司和安道麦农业解决方案英国有限公司。其中，先正达的3个产品被安道麦后续登记的相同产品所取代。所有登记产品皆为制剂，11个制剂产品包括4个单剂、7个复配产品。4个单剂产品均为125.0 g/L吡唑萘菌胺乳油（商品名分别为：Reflect、A15149W、Zulu）。7个复配产品是吡唑萘菌胺分别与嘧菌环胺、嘧菌酯、丙硫菌唑等的复配。所有这些产品的应用覆盖谷物、蔬菜、油菜等作物领域。

表1  英国登记的吡唑萘菌胺产品

3.2  在欧盟登记和上市

       2013年4月1日，吡唑萘菌胺在欧盟正式登记，有效期至2023年3月31日。经查欧委会官网，目前，吡唑萘菌胺在欧盟的登记被撤销。

       2017年，先正达在意大利上市了吡唑萘菌胺产品Reflect（EC），防治西瓜、南瓜、黄瓜、胡萝卜等大田作物上的白粉病和链格孢属病原菌引起的病害。Reflect采用了先正达独特的双键合（doublebinding）技术，具有耐雨水冲刷、持效期长等特点。

       2020年，安道麦在西班牙上市了Embrelia（吡唑萘菌胺+苯醚甲环唑）。该产品兼具触杀性、跨层转移和内吸作用，用于防治多种病害，如苹果、梨黑星病、白粉病，桃、油桃褐腐病、白粉病等。Embrelia耐雨水冲刷能力强，是抗性管理的有效工具。

       据欧盟官方公报消息，2022年5月18日，欧盟委员会发布法规（EU）2022/782号条例，根据欧洲议会和理事会法规（EC）No 1107/2009，撤销对杀菌剂活性物质吡唑萘菌胺的批准。本条例自2022年6月8日生效。

       最新发布的条例要求，各成员国应在2022年9月8日之前撤销对含有吡唑萘菌胺的制剂产品的授权。根据第1107/2009号条例（EC）第46条，授予各成员国的任何宽限期应于2022年12月8日到期。这意味着吡唑萘菌胺在欧盟将被全面禁用。

       在欧盟，致癌、致突变、有生殖毒性1A和1B类活性物质均不能取得批准，除非企业能够证明其对人体的暴露可以忽略不计。

       欧盟第1272/2008号法规（EC）规定，不允许批准属于或必须属于1B类（R1B）生殖毒性的物质，除非证明在实际使用中不会因接触而对人体造成伤害。2020年12月，欧洲化学品管理局风险评估委员会得出结论，吡唑萘菌胺符合归类为R1B的标准。由于预计作物中会有残留物，且未证明可忽略，故认为吡唑萘菌胺不再满足第1107/2009号法规（EC）中概述的认证要求，应予以撤销。

       欧洲是吡唑萘菌胺的第一大地区市场，德国是吡唑萘菌胺的第一大用药国，谷物是吡唑萘菌胺最大的用药作物，吡唑萘菌胺在欧盟的禁用或将对其全球销售额产生较大的影响。

3.3  在澳大利亚登记和上市

       2018年6月22日，先正达澳大利亚公司的Seguris Flexi（125.0 g/L吡唑萘菌胺乳油）在澳大利亚取得登记，有效期至2022年6月30日。该产品防治杏树炭疽病、花腐病、褐腐病、鞘腐病等，苹果树黑斑病、白粉病等，梨树黑斑病等。

3.4  在中国登记和上市

       2014年7月23日，瑞士先正达作物保护有限公司在我国临时登记了92%吡唑萘菌胺原药和29%吡萘·嘧菌酯悬浮剂（商品名：绿妃™）；2014年10月20日，绿妃™在我国取得正式登记。

       2014年11月，先正达绿妃™在我国上市。绿妃™不仅是吡唑萘菌胺在中国上市的第一个产品，同时也是先正达在中国上市的第一个SDHI类杀菌剂。

       绿妃™是吡唑萘菌胺与嘧菌酯的强强联合，田间表现出三大特点：白粉专家，高效持久；叶绿增产，收获期长；作物安全，使用灵活。

       绿妃™产品中的两种有效成分都具有显著的健康作物的功效，田间具体表现为绿叶效果非常明显，这不仅大大提高了作物的光合作用，提高了单产，同时还可显著延长作物的收获时间，对作物的总体产量有较明显的增长驱动。

       时至2022年6月，我国登记了6个吡唑萘菌胺产品。其中包括瑞士先正达作物保护有限公司的92%吡唑萘菌胺原药、29%吡萘·嘧菌酯悬浮剂、250 g/L吡萘胺·苯甲唑悬浮剂，先正达南通作物保护有限公司的92%吡唑萘菌胺原药、29%吡萘·嘧菌酯悬浮剂，兴农药业（中国）有限公司的40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂。

       29%吡萘·嘧菌酯悬浮剂（11.2%吡唑萘菌胺+17.8%嘧菌酯；商品名：绿妃™），叶面喷雾，防治黄瓜白粉病（制剂用药量：30～50 mL/亩）、豇豆锈病（45～60 mL/亩）、西瓜白粉病（30～60 mL/亩）。试验表明，该产品对黄瓜白粉病防效较好，可达80%～90%，并对作物安全。

       250 g/L吡萘胺·苯甲唑悬浮剂（125 g/L吡唑萘菌胺+125 g/L苯醚甲环唑；商品名：美实多^®），叶面喷雾，防治黄瓜、观赏月季白粉病（30～50 mL/亩），苹果树轮纹病（1,500～2,500倍），香蕉叶斑病（750～1,000倍）。

       40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂（12%吡唑萘菌胺+28%戊唑醇），叶面喷雾，防治黄瓜白粉病，制剂用药量20～30 mL/亩。

       2021年11月，先正达集团中国在我国推出了美实多^®（250 g/L吡萘胺·苯甲唑悬浮剂），这是新一代广谱预防杀菌剂，拥有独特的双重结合力。

       2022年1月，安道麦在我国推出盼立美^®（250 g/L吡萘胺·苯甲唑悬浮剂），这是公司与先正达集团中国协同发展的产品之一。据悉，盼立美^®具有三大特点： 

       （1）抗性管理：拥有从成分、制造工艺到复配配方等18个专利支撑了这一产品的稀缺性，用于对其他不同机理成分产生了抗性的菌株，防效更稳定。

       （2）杀菌广谱，对白粉病高效：杀菌谱较广，持效期较长；针对常规药剂白粉病防效不理想的问题，引领防病新体验。

       （3）安心可靠：配方剂型安心，早用效果放心。

       根据吡唑萘菌胺和苯醚甲环唑的杀菌特性，覆盖前期预防到治疗活性，但两者配合在早期预防使用可获得更理想效果，在一开始便向作物提供完善保护，提升作物健康水平。

       上市之前，安道麦在黄瓜等瓜类作物上做了大量的试验积累，结果显示，盼立美^®在750～1,000倍的使用剂量下，对白粉病防效优异；此外，在苹果树轮纹保叶、豆角锈病等探索试验中，盼立美^®表现同样亮眼。

3.5  在其他国家登记和上市

       2010年，吡唑萘菌胺在新西兰登记和上市，用于小麦。

       2013年，先正达在阿根廷上市了Reflect Xtra（嘧菌酯+吡唑萘菌胺），用于小麦。

       作为中国化工收购先正达的条件之一，2017年，Amvac全资子公司Amvac Mexico从先正达获得了吡唑萘菌胺在墨西哥的分销权。

4  化合物专利

       2003年，先正达申请了吡唑萘菌胺的化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利都将于2023年到期。

       PCT专利：WO2004035589，申请于2003年10月14日，2023年10月13日到期。

       欧洲专利：EP1556385，申请于2003年10月14日，2023年10月13日到期。

       美国专利：US7598395，申请于2003年10月14日，2023年10月14日到期。

       中国专利：CN100448876C（ZL200380101626.1），申请于2003年10月14日，2023年10月13日到期；发明名称：杂环甲酰胺衍生物。

5  市场前景

       2010年上市的吡唑萘菌胺是先正达推出的首款SDHI类杀菌剂，主要应用于谷物、油菜、果蔬等领域，全球市场约1.30亿美元，在SDHI类杀菌剂中排名第六。

       吡唑萘菌胺分子中独特的双环结构有力地提升了产品的性能，强化了其与叶片蜡质层及靶标位点的结合力，提高了产品耐雨水冲刷、抗紫外光解及杀菌活性。

       2023年10月，吡唑萘菌胺在全球主要市场的化合物专利到期，成为许多非专利产品生产商关注的焦点。然而，因被归类为生殖毒性1B类物质，2022年6月8日，吡唑萘菌胺在欧盟的登记被撤销，这或将对其未来市场产生影响。