1  产品情况简介

       产品类型：除草剂；

       首次产品投放市场时间：1997年（巴斯夫投放，目前原药专利已到期）；

       主要生产商/商标：巴斯夫Raptor，先正达、杜邦、安道麦均有仿制制剂面世；

       主要应用作物：大豆、花生、转基因作物（小麦、油菜、向日葵）；

       目标杂草：该药剂对豆类作物田中的藜、蓼、粟米草、尼泊尔蓼、风花菜、皱果苋、大爪草、龙葵、萍菜等一年生的始发期至2叶期的阔叶杂草，通过茎叶喷施兼土壤处理具有杀草活性。

1.1  用法

       作用量（克/公顷）：45～50 g a.i. (根据目前国内登记4%水剂标签标注)

       作用特点：甲氧咪草烟对植物体内3种必不可少的支链氨基酸——缬氨酸、白氨酸、异亮氨酸合成相关的乙酰羟酸合成酶（AHAS）具有抑制作用。即通过上述3种氨基酸的减少，破坏了植物体内蛋白质的合成，进而破坏DNA的合成和植物的细胞分裂，使植物体停止生长乃至枯死。但另一方面，该药剂对豆类作物有选择作用，其在豆科植物中可迅速分解成无活性的化合物，而表现了豆科植物对它的耐药性。

       该药剂与以前的土壤处理除草剂不同，其在大豆、小豆出芽前至刚出芽，菜豆出芽前的出芽期均可喷施。另外，最佳施药期为杂草发生初期至2叶期，这样能确认杂草发生。甲氧咪草烟对非豆类作物有一定药害，在喷洒药剂时，为防止微量药剂因风等原因飞散到周边的非豆类作物上，在进行施药时必须注意风向。由于该药剂对豆类作物十分安全，故十分有利于在豆类作物中应用。

1.2  剂型

       Imazamox 4% SL、Imazamox 22.4g/L+Bentazone 480g/L SL、Imazamox 16.7g/L+Pendimethalin 250g/L EC、Imazamox 35%+Imazathapyr 35% WG、Imazamox 20g/L+2,4-D 2-ethylhexyl ester 560g/L SC（以上均为BASF投放），IMAZAMOX ammonium salt 33g/L+IMAZAPYRammonium salt 15 g/L SL。

2  产品简介与市场历史

       甲氧咪草烟是最新导入的咪唑啉酮类除草剂，也是目前唯一获得欧盟再评审通过的咪唑啉酮类除草剂。甲氧咪草烟主要用于向日葵、大豆、油菜、谷物等作物上。由于残留量较低，巴斯夫将其定位为咪草烟的替代产品。自上市以来，甲氧咪草烟的销售额逐年攀升，但是受到抗草甘膦种子品系（Roundup Ready）的影响，销售额增长放缓；但是，由于抗咪唑啉酮类除草剂转基因种子在向日葵和油菜上的大量推广，甲氧咪草烟的销售额近年来在转基因作物上有迅速提升，尤其在转基因油菜上，甲氧咪草烟与咪草烟的混配产品（Odyssey, Imazamox 35% +Imazathapyr 35% WG）因其苗后除草对单子叶杂草的优良防效而大获成功。

       欧盟目前已批准抗甲氧咪草烟转基因油菜ClearField的种植，甲氧咪草烟再评审也已经通过；美国EPA也批准了甲氧咪草烟水剂的应用；加拿大批准了Tensile（甲氧咪草烟与二氯喹啉酸混剂）在转基因油菜上的使用；巴西批准了甲氧咪草烟与灭草松混剂在大豆上的使用。

       在抗甲氧咪草烟种子推广上，2010年巴斯夫在美国导入了转基因扁豆品系、2011年在澳大利亚导入了转基因小麦品系、2011年在加拿大获批了转基因油菜籽品系，2013年批准了大豆品系、2012年在德国通过了转基因油菜品系，特别地，巴斯夫与先正达2012年在欧洲达成在向日葵作物上共同开发甲氧咪草烟产品的协议，以上转基因作物相关的推广，无疑将提升甲氧咪草烟在相关作物领域的销售额。

3  专利情况

       甲氧咪草烟在欧洲和美国的专利（EP254951）已分别于2007年7月13日和2011年8月1日到期。目前原药没有专利限制。

       制剂产品，目前单剂专利均已到期。混剂专利大多有效，且与转基因作物使用方法多相互绑定，要直接绕开比较困难。

       在合成专利上，初始的后甲氧甲基化法合成路线，Process for the Manufactrure of 2-Alkoxymethylacrolein: US, 5281713，2014年6月25日已经到期；而前甲氧甲基化合成路线，Process for the Preparation of Pyridine 2,3-Dicarboxylic AcidEsters: US: 5008392，2011年4月16日已到期。因此在工艺主干上，甲氧咪草烟的合成应当无专利限制。

4  全球趋势分析

4.1  欧盟国家

       目前在向日葵和谷物作物板块上，甲氧咪草烟优势显著，且未来有很大的增长趋势，国内企业可以考虑通过欧盟原药等同登记与当地企业合作导入甲氧咪草烟产品，同时，在东欧地区国家积极开展贸易业务。

4.2  北美市场

       随着加拿大转基因抗甲氧咪草烟油菜的进一步推广，甲氧咪草烟的销售有望进一步扩增；美国各版块甲氧咪草烟均活跃，当地仿制企业已经开始投放相关的单剂产品参与市场竞争，国内企业可以积极参与美国等同登记，寻找当地客户共同开发制剂产品，或成为当地企业的供应来源。

4.3  其他市场

       拉美市场，主要考虑的是通过便捷的登记，尽快导入甲氧咪草烟产品，但短期内不会有大量的提升；澳大利亚，目前是稳定市场，国内企业可以通过原药登记和后续的等同制剂登记，进入澳大利亚市场；但除了美国和欧盟区域外，其他区域目前甲氧咪草烟都不是最重要的品种，国内企业应当考虑同时布局其他配套产品。

5  潜在市场登记方案简析

5.1  全球登记情况概述

       目前甲氧咪草烟原药主要的登记区域为：欧盟、美国、澳大利亚（拉美和巴西主要登记Imazapic和Imazapyr，无甲氧咪草烟仿制登记）。

       上述国家可以同步进行制剂登记，同时，需要考虑制剂登记在周边国家的辐射推广效应，如美国EPA登记可以与加拿大登记同步进行。

5.2  原药登记情况分析

       甲氧咪草烟原药专利已到期，合成专利也已到期，目前在澳大利亚和美国均有中国企业作为来源的仿制原药登记。目前已经可以着手准备相关的登记资料，从原药登记的技术层面，仿制企业需要关注两个重要问题：

       （1）原药的等同性问题

       由于目前除了巴斯夫、Albaugh和安道麦登记的原药之外，没有其他的原药参考来源，所以对仿制企业来说，直接获得参考等同性杂质组成的可能性不大。但是，根据欧盟的决议文件、美国EPA决议和加拿大的原药登记决议，甲氧咪草烟不存在具有显著毒理学意义的杂质。

       但是2017年欧盟再评审中，巴斯夫提出原药中有一个相关杂质，氰根离子，含量为5 ppm，这个杂质的检测方法，国内企业需要特别关注。

       同时，由于山东先达等国内企业已获得澳大利亚等国家的原药登记，可以通过获取国内的杂质信息了解相关的杂质组成。

       国内企业需要关注3个问题：

       登记含量问题：目前欧盟登记的最低含量为95%，美国登记的最低含量为97.4%（此外，Albaugh登记含量为98.6%），国内企业若需要登记原药，含量需要在97.4%以上。

       毒理学杂质问题：根据甲氧咪草烟目前各国的登记规范文件，没有显著毒理学意义杂质，但对于企业自身的杂质，同时企业最好从工艺出发分析杂质情况。

       从技术角度而言，甲氧咪草烟原药登记难度并不大，但欧盟的甲氧咪草烟原药于2017年通过再评审，目前数据还在保护期内，国内企业登记难度大；而北美地区主要考虑的是登记的数据补偿情况；亚太地区国家，如澳大利亚等，如果不考虑工艺路线情况，登记难度较低（目前澳大利亚、阿根廷已有数家等同登记）。

       （2）数据补偿问题

       对于欧盟而言，上一轮评审完成于2017年7月，数据保护期到2022年左右到期；巴斯夫是唯一的提交企业，国内企业需要在2022年左右方能通过等同登记，豁免大宗数据进入欧盟区域；

       对于美国而言，目前原药登记已有至少3家企业成功获批，大部分均为仿制企业，如果国内仿制企业需要登记，即便需要进行数据补偿，考虑到目前巴斯夫的数据已经临近有效期，如果采用“全部引用（cite all）”的方式，预计金额将在100万～130万美元。如果采取“选择引用（selectively cite）”的方式，则预计金额应为40万～55万美元。建议一开始不要选择全部引用，尤其要避开转基因作物相关的引用，以降低整体补偿费用；

       此外，加拿大由于甲氧咪草烟完全与转基因油菜相关，目前难以谈判数据引用，因此需要暂缓考虑进入市场的问题。

5.3  制剂登记情况分析

       巴斯夫目前以单剂投放为主，国内甲氧咪草烟企业可以仿制巴斯夫的单剂，或与咪草烟混配的剂型，专利均已到期，而其他剂型需要考虑制剂专利问题。

       目前，巴斯夫投放的经典剂型罗列如下：Imazamox 4% SL、Imazamox 22.4g/L+Bentazone 480g/L SL、Imazamox 16.7g/L+Pendimethalin 250g/L EC、Imazamox 35%+Imazathapyr 35% WG、Imazamox 20g/L+2,4-D 2-ethylhexyl ester560g/L SC。

       从登记角度，以及混配成分获取的角度，应当这些制剂的登记都是可以操作的。

5.4  登记市场与登记模式的选择

       根据第二部分市场情况的介绍，以及上文对原药及制剂登记情况的分析，甲氧咪草烟的登记市场可以通过以下方案加以布局：

       原药登记：首先应当考虑的是澳大利亚，这类相对不存在转基因作物推广压力，能够以仿制产品投放的区域；同时，考虑美国、欧盟等核心市场等同性登记的可能性。

       制剂登记：目前企业在海外登记中首选的剂型依然是巴斯夫/先正达目前投放较多的单剂剂型：Imazamox 4% SL。其他制剂剂型，尤其是混配剂型的选择，首先需要考虑的是，是否侵犯相关专利情况，以及另外一个活性成分在特定作物的既有销售占有率情况。同时，在美国，考虑结合草甘膦抗性杂草防除方案进行产品选择。

5.5  登记数据生成情况与相关费用

       综合考虑欧盟、美国、亚太国家和澳大利亚地区等目标登记国家的数据差异性，登记提交难度、销售额产生的登记权重，以及欧洲与拉美GLP实验室的费用和相关经验情况，笔者认为，以美国/欧盟的原药/制剂登记的标准，生成相关数据，对企业来说，较易综合满足各个市场整体的登记要求。

       数据生成所需要关注的要点：需要按照欧盟和美国对于等同性的要求，对潜在杂质进行预扫描分析；通过与巴斯夫报道杂质/代谢产物的比对，通过工艺路线的分析证明其产生原因；

       关注欧盟目前2017年再评审中，对氰根离子5 ppm的限量要求需要与实验室沟通相关理化性质实验，和全分析实验的数据，需要兼容美国EPA的登记要求。

       根据上述的登记布局情况，企业需要为甲氧咪草烟原药和制剂生成下列GLP数据，其项目费用情况大致如下：（以Bioagri目前2018年度的价格情况为参照，其他GLP实验室情况类似）

       甲氧咪草烟原药包含：全分析、6项急性毒性报告、致突变性报告、理化性质报告总价格约为：100,000美元（需要额外对氰根离子做定量分析和方法验证，实验室曾经对草铵膦原药做过类似的限量杂质分析，应该难度并不大）

       甲氧咪草烟制剂（根据市场需求，选择4% SL单剂，或者甲氧咪草烟+咪草烟混剂）包含：理化性质、6项急性毒性报告、致突变性报告、环境毒性报告总价格约为：70,000美元。

       以上数据，可以满足欧盟、阿根廷、澳大利亚、美国、亚太国家的原药登记要求；以及各大主要市场地区的制剂登记要求。其余目标国家特异性数据都需要在本地生成，如欧盟地区所需要的制剂药效和安全性数据，建议根据项目，由目标国家的合作伙伴投资完成。

5.6  其它需要注意的登记问题

       国内企业在进行登记过程中，除了上述的问题之外，可以特别关注以下方面的问题：

       关注混配活性成分的注册情况：在启动甲氧咪草烟原药登记之前，需充分考虑相应混配成分的登记情况；国内甲氧咪草烟原药的开发情况等；

       关注转基因油菜、向日葵配套产品的组合情况。

6  未来市场预测

6.1  市场预测

       在欧盟地区，由于巴斯夫目前采取的转基因向日葵推广策略，导致甲氧咪草烟在欧盟的增长趋势很大。但是，国内企业如果能将甲氧咪草烟与客户合作导入欧盟地区以及东欧市场，降低目前除了向日葵板块作物处理的价格，则依然有很大可能实现较大推广。同时，考虑通过土耳其等国加工作为跳板，实现市场导入。

       在北美地区，主要需要考虑巴斯夫在新一代转基因油菜上的推广趋势，这一转基因作物带来的拉动作用，预计将会对甲氧咪草烟带来较大的推广前景。值得注意的是，目前巴斯夫公司已经开始了甲氧咪草烟混剂的登记与推广工作。同时先正达、杜邦等公司也启动了相应的甲氧咪草烟混剂产品登记工作，笔者认为，这与北美区域的转基因种子开发趋势息息相关。

       在拉美地区，目前甲氧咪草烟推广较少，主要作为辅助品种进行登记，企业可以积极参与。

6.2  作物预测

       目前，对于甲氧咪草烟来说，最大的作物领域的推动力在于转基因作物，且在咪唑啉酮类除草剂中，甲氧咪草烟是目前巴斯夫推广的重点产品，且目前在欧盟和北美利润空间很大，积极参与登记和市场导入，这是国内仿制企业的市场机会所在。

       根据Philips McDoughall公司的预测数据，甲氧咪草烟2017年的年度增长率都在10%以上，其最主要的原因，就来自于转基因向日葵和油菜应用的预期。

       对于国内企业而言，如果能够对市场加以分析，将甲氧咪草烟导入现有市场，对于仿制企业应当是一个较好的推广策略。

7  结论及建议

       针对欧盟/东欧、北美、亚太等3个最主要的市场区域进行调研，寻找合适的合作企业，启动产品投放规划，以原药和单剂投放为主；对于混配成分相关原药的海外登记情况，以及相关原药在目的国的登记情况要关注。

       企业需要针对全球甲氧咪草烟的登记选择和规划，启动GLP数据生成计划，预计原药制剂的总体数据费用约为170,000美元；按照操作可行性，登记的国家或地区应为：亚太地区、澳大利亚、美国、欧盟；需要关注转基因作物的推广情况，以及相对应的甲氧咪草烟的剂型开发和市场动态情况；关注国内工艺发展水平情况，由于巴斯夫目前有成本上的和技术上的优势，国内企业仍然需要在技术上有所推进，否则，未来很有可能像麦草畏一样，面对巴斯夫低成本低价格倾销的压力。