叶菌唑是日本吴羽开发，并于20世纪90年代初上市的一款三唑类杀菌剂。其杀菌谱广、活性高，对锈病和壳针孢属引起的病害高效。叶菌唑现已广泛用于欧洲的谷物和油菜、北美的谷物、拉美的大豆，此外，其还在玉米、水稻、棉花、马铃薯、葡萄、梨果和其他蔬菜上应用。2018年底，叶菌唑获得我国正式登记。

1  理化性质及毒理学

        叶菌唑英文通用名：metconazole；化学名称：5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊醇；分子式：C₁₇H₂₂ClN₃O；CAS登录号：125116-23-6；开发代号：KNF-S-474（日本吴羽）、WL 148271（壳牌）、AC 900,768（美国氰胺）、BAS 555 F（巴斯夫）、CL 354,801（cis-异构体）、CL 354,802（trans-异构体）；商品名：Caramba 90、Juventus 90等。其结构式如图1。

图1  叶菌唑的结构式

        叶菌唑通常包含cis-异构体和trans-异构体，两者均具有杀菌活性。其为灰白色、无嗅粉末状固体。熔点：100～108.4℃；相对密度：1.14（20℃）；蒸气压：2.1×10^-5Pa（20℃）；正辛醇-水分配系数logP：3.85（20℃，pH=7）；亨利常数：2.21×10^-7 Pa·m³·mol^-1。溶解度（20℃）：在水中溶解度为30.4 mg/L，甲醇中为403 g/L，丙酮中363 g/L，甲苯中103 g/L。叶菌唑具有良好的热稳定性和水解稳定性。土壤代谢DT₅₀：142.2 d（典型；实验室，20℃）、134.7 d（大田）；DT₉₀：745 d（实验室，20℃）、599 d（大田）。

       大鼠急性经口毒性LD₅₀为660 mg/kg；急性经皮LD₅₀＞2,000 mg/kg；急性吸入LC₅₀（4 h）＞5.6 mg/L。NOEL：大鼠（104 w）为每日4.8 mg/kg b.w、狗（52 w）为每日11.1 mg/kg b.w。叶菌唑对兔眼睛有轻度刺激性，对皮肤无刺激性，无致敏作用。Ames试验为阴性。

       山齿鹑（Colinus virginianus）急性经口LD₅₀为787 mg/kg，野鸭LC₅₀＞5,200 mg/kg。鱼类LC₅₀（96 h，mg/L）：2.2（虹鳟）、3.9（黑头呆鱼）、3.99（鲤鱼）。水蚤LC₅₀（48 h）：4.2 mg/L。羊角月牙藻（Selenastrum capricornutum）EC₅₀（72 h）：1.7 mg/L。叶菌唑对蜜蜂无毒，经口LD₅₀（24 h）为90 μg/蜂。对蚯蚓无毒。对其他有益生物：60 g/L SL对寄生蜂无害至中等毒；对瓢虫有轻微毒害；对捕食螨有害。

       在动物体内的代谢：大鼠14 d连续口服给药，在最后1次给药的4 d内，15%～30%通过尿液排出，65%～82%通过粪便排出；主要代谢产物为单羟基和多羟基代谢产物，邻羟基苯基和羧基代谢产物，以及混合官能团的代谢产物。在植物体内的代谢：主要成分为母体化合物、三唑丙氨酸和三唑乙酸。

2  作用机理及应用

       叶菌唑通常为顺反异构体的混合物，两者均有活性，顺式活性高于反式。叶菌唑为麦角甾醇生物合成中C-14脱甲基化作用抑制剂，通过抑制病原菌菌丝的伸长，阻止病菌孢子侵入作物组织。研究表明，叶菌唑具有预防和治疗作用，在病菌潜伏期使用，能阻止病菌发育；在发病后使用，能使下一代孢子变形，失去继续传染能力。叶菌唑具有渗透和内吸活性，在作物体内向基、向顶传输。

       叶菌唑杀菌谱广，活性高，用量少。其主要用于小麦、大麦、燕麦、黑麦、小黑麦等谷类作物，还可用于油菜、香蕉、柑橘、大豆、芒果等；可防治小麦壳针孢、穗镰刀菌、叶锈病、黄锈病、白粉病、颖枯病，大麦矮形锈病、白粉病、喙孢属，黑麦喙孢属、叶锈病，燕麦冠锈病，小黑麦叶锈病、壳针孢等。叶菌唑既可茎叶喷雾又可种子处理使用。茎叶喷雾有效成分用量为30～90 g/hm²，持效期5～6周；种子处理有效成分用量为2.5～7.5 g/100 kg种子。此外，叶菌唑具有生长调节作用，同时也可以起到增产效果。

       辉丰开展的登记试验结果显示：在用药剂量范围内对作物安全，未见药害发生。8%叶菌唑悬浮剂对小麦赤霉病具有较好的防治效果，在有效成分用量45～90 g/hm²时，防效为63.67%～88.82%；50%叶菌唑水分散粒剂对小麦白粉病、锈病具有较好的防治效果，在有效成分用量为45～90 g/hm²时，对小麦白粉病防效为71.35%～84.21%，对小麦锈病防效为70.89%～91.35%。

       有研究表明，6%叶菌唑水剂对小麦赤霉病有很好的保护和治疗作用，与多菌灵相比，用量较少，防效高，同时兼治小麦条锈病与其他叶部病害，是防治小麦病害的高效药剂。另有研究表明，60%叶菌唑·福美双可湿性粉剂900 g/hm²分别在小麦初花期和灌浆初期喷药，对小麦赤霉病的防效达到94.33%，效果非常显著，并且对小麦生长安全、无药害。

       叶菌唑适配性良好，其配伍品种包括吡唑醚菌酯、噻唑菌胺、mandestrobin、丙硫菌唑、氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、甲哌鎓、甲霜灵、噻虫胺、氟嘧菌酯、啶氧菌酯、苯氧菌胺、肟菌酯、克菌丹、福美双、咪鲜胺、喹啉铜、氯啶菌酯、氟吡菌胺、烯酰吗啉等。

3  开发与登记

       叶菌唑由日本吴羽化学工业株式会社在1986年发现，1992年在英国布赖顿植保会议公开的三唑类杀菌剂。由日本吴羽与壳牌公司（后来的美国氰胺公司，现在的巴斯夫）共同开发，1994年由氰胺公司引入法国市场。日本吴羽化学工业株式会社在日本和印度（Rallis）均有生产叶菌唑工厂。巴斯夫在北美拥有叶菌唑在小粒谷物、大豆、甜菜、棉花叶面使用的独家销售权。

       叶菌唑上市初期，受到甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂、其他三唑类杀菌剂的阻碍，市场占有率低。但从2009年起，其市场使用逐步上升，全球销售额也逐年递增，并于2014年达到销售峰值1.85亿美元，2009—2014年复合年增长率达到9%。2014年后，叶菌唑市场波动下行，2019年的全球销售额为1.71亿美元，2014—2019年复合年增长率为-2.5%。

表1  叶菌唑全球销售额

       叶菌唑在欧洲、北美和南美等多个地区作为麦类、玉米、油菜籽和大豆等作物杀菌剂被广泛使用。2019年，叶菌唑在全球谷物用杀菌剂市场排在第7位，位于丙硫菌唑、戊唑醇、氟环唑、嘧菌酯、氟唑菌酰胺、丙环唑之后。在玉米用杀菌剂市场，叶菌唑排在第10位，位于吡唑醚菌酯、咯菌腈、嘧菌酯、啶氧菌酯、精甲霜灵、肟菌酯、环丙唑醇、丙环唑、苯丙烯氟菌唑之后。在油菜用杀菌剂市场，叶菌唑排在第4位，排在丙硫菌唑、戊唑醇、啶酰菌胺之后。

3.1  在中国的登记

       目前，共有4个叶菌唑产品获得我国登记，包括2个原药产品和2个单剂产品。原药登记证持有人分别为安道麦辉丰（江苏）有限公司和上海赫腾精细化工有限公司。登记信息见表2。

表2  叶菌唑在中国的登记情况

       登记的2个单剂产品均用于小麦，施用方法为喷雾。其中，50%叶菌唑水分散粒剂登记用于防治锈病和白粉病，制剂用量9～12 克/亩；8%叶菌唑悬浮剂登用于防治赤霉病，制剂用量56～75毫升/亩。国内尚未见复配产品登记。

3.2  在欧盟的登记

       叶菌唑多用于谷物，其市场主要位于欧洲、中美和南美等。叶菌唑1993年在法国登记，1994年以Caramba商品名进入法国市场。2007年6月1日，叶菌唑获得欧盟登记，目前已在欧盟23个国家登记，包括奥地利、比利时、保加利亚、捷克、德国、丹麦、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、瑞典、斯洛文尼亚、斯洛伐克等。

       2015年，叶菌唑与啶酰菌胺的复配剂Efilor在德国上市，用于油菜。

       2017年底，巴斯夫在法国上市Jubilee（硫磺）与Juventus（叶菌唑）的组合包，用于防治谷物锈病、白粉病，以及壳针孢属引起的病害。

       拜耳公司在意大利上市叶菌唑与吡唑醚菌酯复配产品Headline AMP，用于玉米。

       欧盟登记及再评审认为：叶菌唑为PBT物质（对环境有持久性、生物累积性、毒性物质）；叶菌唑可能存在潜在的内分泌毒性，对胎儿存在潜在危害，主评议国比利时建议将叶菌唑的发育毒性级别定为Repr.Cat.2（H361d，可能危害胎儿）。因此，叶菌唑被列入“候选替代物质清单”。

3.3  在美国的登记

       2007年，叶菌唑获得美国登记，此后，多个产品进入美国市场。截至目前，在美国登记的叶菌唑产品有16个，单剂和复配制剂各占一半；登记申请企业主要有巴斯夫和美国Valent公司。

表3  叶菌唑在美国的登记

3.4  在英国的登记

       英国也是叶菌唑重要的市场，多家公司在英国布局，产品多用于大麦、豌豆、硬质小麦、大豆、油菜、黑麦、小黑麦、青豆、小麦等。叶菌唑在英国的登记情况如表4。

表4  叶菌唑在英国的登记

3.5  在加拿大的登记

       加拿大是继法国、德国之后重要的谷物市场，2019年，加拿大谷物用杀菌剂销售额为2.40亿美元。加拿大谷物用杀菌剂市场以三唑类杀菌剂为主，包括戊唑醇、叶菌唑、丙硫菌唑、丙环唑等，嘧菌酯、吡唑醚菌酯等次之。

       2012年，吡唑醚菌酯与叶菌唑的复配产品Twinline在加拿大登记，用于防治谷类作物的叶部病害，如褐斑病、叶斑病、叶锈病、条锈病、斑枯病和网斑病等。该产品上市第一年就销售到脱销的程度，巴斯夫公司因此还扩大了Twinline的产能。

       2015年，加拿大对叶菌唑进行评估，报告指出，叶菌唑经口毒性和眼睛刺激性为中等；家兔长期染毒实验结果显示，叶菌唑具有生殖毒性，能造成家兔胎儿面部和四肢畸形，需要额外的防护措施以保护人类处于较低的暴露水平。评估认为，叶菌唑无基因毒性和致癌性，对人类健康无风险，严格按照标签使用叶菌唑时，叶菌唑对环境风险可接受。

       截至2022年底，已有多个叶菌唑产品在加拿大登记，申请企业有日本吴羽、巴斯夫、Valent公司等3家公司。登记的原药产品有1个，含量为97%，申请登记企业为日本吴羽。具体登记情况见表5。

表5  叶菌唑在加拿大的登记

3.6  在其他国家的登记

       此外，叶菌唑还在巴西大豆、日本小麦和柑橘上市。

4  专利概况

       叶菌唑化合物专利由日本吴羽化学工业株式会社申请。其欧洲专利EP0267778，申请于1987年11月10日，终止于2007年11月9日；美国专利US4938792，申请于1987年10月30日，终止于2007年10月30日。

       叶菌唑化合物专利已到期，但巴斯夫和日本吴羽在后续的产品开发中申请了大量的派生专利，且申请时间大多出现在2010年之后。其合成相关专利情况见表6。

表6  叶菌唑合成相关专利分布情况以及原始合成专利派生情况

       在中国，叶菌唑多个杀菌组合物获得专利保护，包括叶菌唑与氟嘧菌酯、啶氧菌酯、苯氧菌胺复配，叶菌唑与肟菌酯复配，叶菌唑与克菌丹、福美双、咪鲜胺的复配，叶菌唑和喹啉铜的复配，叶菌唑和氯啶菌酯的复配，叶菌唑和氟吡菌胺的复配，叶菌唑与烯酰吗啉的复配等。

5  市场预测

       叶菌唑为广谱内吸性杀菌剂，自上市以来，已广泛应用于小麦、大麦、燕麦、黑麦、小黑麦等谷类作物，以及油菜、香蕉、柑橘、大豆、芒果等，防治叶锈病、黄锈病、白粉病、颖枯病等多种病害。叶菌唑茎叶喷雾、种子处理皆可。

       在国外，叶菌唑多个复配产品取得较好的市场业绩，包括叶菌唑与吡唑醚菌酯，与（精）甲霜灵，与氟唑菌酰胺，与甲哌鎓，与噻虫胺、甲霜灵，与噻虫胺、噻唑菌胺、甲霜灵，与丙硫菌唑，与噻唑菌胺、mandestrobin、甲霜灵，与啶酰菌胺等。国内开展的复配研究也较多，但总体而言，叶菌唑复配空间还很大。

       目前，我国只有2家企业的4个叶菌唑产品获准登记，其中包括2个原药、2个单剂产品。登记的叶菌唑单剂产品仅用于小麦，防治锈病、白粉病和赤霉病。叶菌唑在我国的应用目前仅限于叶面喷雾施用，尚无种子处理产品登记。小麦病害市场空间较大，加之在其他作物上的应用，总体而言，叶菌唑国内市场前景较好，值得企业重点关注和开发。

       叶菌唑与环丙唑醇、苯醚甲环唑、氟喹唑、腈菌唑等三唑类杀菌剂类似，现已被列入欧盟候选替代名单中，这或将影响未来市场。