4月24日，南京农业大学已获授权的国家发明专利“一种增效减量农药组合物在防治麦类赤霉病中的用途”（ZL201610036814.X）独家许可给山东滨海瀚生生物科技有限公司，并在南农大科学研究院举行了签约仪式。此次“双向奔赴”“一拍即合”的战略合作，正式开启了开创性专利产品的产业化序幕，将为我国小麦赤霉病高效、绿色防控增添新利器。

       该专利中的指向性产品“井冈霉素·丙硫菌唑”将以其高效防治小麦赤霉病，有效兼治白粉病、锈病、纹枯病，显著降低DON毒素，诱导植物抗病性，减少化学农药使用量等诸多特点，成为赤霉病防治药剂中独具特色的新秀，有望在我国至少30亿元赤霉病防治市场中发挥重要作用，实现超亿元年销售额。未来，该项技术还将在水稻领域大显身手，成为稻曲病防治的重要工具。

       南京农业大学科学研究院院长刘裕强、副院长陈俐，南京农业大学周明国教授及其杀菌剂生物学实验室团队，青岛瀚生生物科技股份有限公司副总裁曾宪峰，山东滨海瀚生生物科技有限公司制剂事业部经理王瑞龙，以及多家媒体记者等共同见证了这一重要时刻。本次会议由陈俐副院长主持，刘裕强院长首先致辞。

南京农业大学科学研究院刘裕强院长

南京农业大学科学研究院陈俐副院长

源头防控赤霉病，保障粮食安全

       小麦是全球重要的粮食作物，是我国三大主粮之一。在小麦生产过程中，不可避免地遭受病虫害侵袭，尤其是赤霉病的危害。

       小麦赤霉病为典型的气候型病害，具有间歇性暴发的特点。据周明国教授介绍，小麦赤霉病是世界性重大病害，是我国危害粮食作物最严重的病害，为国家一类农作物病害。小麦赤霉病是由亚洲镰孢菌、禾谷镰孢菌等病原菌引起，表现为芽腐、苗枯、茎腐、穗腐等症状。赤霉病不仅造成产量损失（10%～50%），严重时甚至绝收，而且在感染的谷粒中还会产生脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）等毒素，污染小麦，威胁粮食和食品安全，人畜食用后会产生中毒反应，轻则降低免疫力，重则导致呕吐、流产、大骨节病等。

       DON毒素为三级致癌物，其危害作用已引起社会的强烈关注，许多国家和国际组织纷纷制定了严格的质量标准。如FAO规定粮食中DON的含量必须小于1 mg/kg；WHO规定粮食和饲料中的DON毒素含量分别不能超过1 mg/kg和5 mg/kg；欧盟食品安全标准要求，DON毒素含量在食用麦粒中不超过0.75 mg/kg，在面包和其他食品中不超过0.5 mg/kg；我国制定的国家标准规定，在食用小麦面粉中DON的毒素含量不得超过1 mg/kg。

南京农业大学周明国教授

       赤霉病在全世界麦类作物种植区均可发生，从小麦发芽出苗至收获入库均可造成危害。我国小麦赤霉病常年发生面积在1亿亩以上，需预防控制面积在3亿亩次以上。

       由于病原菌寄主广，产生的毒素致病作用没有选择性，难以通过抗病育种完全控制赤霉病，所以目前化学防治仍是唯一高效的防治途径。为了保障粮食安全和人民的健康安全，我国各级政府部门对赤霉病的防控都特别重视，不仅组织政府官员和专家到第一线督查和指导防控，而且还会拨付专用资金采购防治药剂。

       我国赤霉病立足源头防控，植保部门提出了“主动出击，预防为主，见花打药，适期防治”的防治策略，一般在小麦扬化初期和间隔5～7天2次用药。如果按每次每亩用药10～15元计，我们赤霉病杀菌剂市场体量达30亿～60亿元。

创造性开拓研究，筛选高效防治药剂

       南京农业大学植保学科是A+学科，在国内植保学科中排名第一，为保障我国乃至全球可持续农业生产作出了积极贡献。针对赤霉病及毒素源头控制的重大社会需求，40年来，周明国教授领衔的团队持续研究赤霉病及其绿色高效防控技术，无论在理论体系还是在药剂筛选方面都取得了重大突破。

       会上，周教授详细介绍了“一种增效减量农药组合物在防治麦类赤霉病中的用途”的专利研发及主要技术特点。由于赤霉病发生时间常常与白粉病和后期的锈病发生时间吻合，所以他们在研发赤霉病的防控技术时，不仅要考虑控制赤霉病及毒素对谷物污染水平，还要考虑兼治白粉病和锈病。

       周教授团队研究发现，赤霉病菌DON毒素的生物合成能力与致病力正相关，而毒素合成与葡萄糖磷酸激酶、丙酮酸激酶酶的活性正相关，丙酮酸、乙酰辅酶A、异戊二烯等化合物是毒素合成的中间体。因此，控制毒素合成中的任一环节，都有助于降低DON毒素水平。

       井冈霉素自20世纪70年代被发现以来，一直作为农用抗生素专一性地防治丝核菌引起的植物病害，如水稻纹枯病等。基于井冈霉素通过抑制海藻糖酶、干扰菌丝顶端发育的作用机理，周教授团队研究了该产品对赤霉病及毒素的控制作用。研究发现，尽管井冈霉素不能干扰赤霉病菌的菌丝发育，但能抑制赤霉病菌的中性海藻糖酶和酸性海藻糖酶的活性，进而抑制糖酵解，对毒素前体丙酮酸和乙酰辅酶A的合成有显著抑制作用，大幅度降低了毒素含量，并对赤霉病有一定的防治作用。

       周教授团队进一步开拓性研究了井冈霉素抑制海藻糖酶的毒理学信号传导途径，通过免疫共沉淀（Co-IP）和GST-Pull Down技术，即以诱饵蛋白捕获海藻糖酶的互作蛋白，发现中性海藻糖酶与丙酮酸激酶互作催化形成丙酮酸，而井冈霉素抑制海藻糖酶，阻止其与丙酮酸激酶的互作，从而抑制了毒素合成的前体丙酮酸的合成。与此同时，他们还意外地发现，中性海藻糖酶还与细胞色素P450加单氧酶（FgCYP51B）互作，上调CYP51A/B表达，催化真菌麦角甾醇生物合成途径中的C14脱甲基作用，由此推测，井冈霉素与麦角甾醇脱甲基抑制剂应该有增效作用。

       周明国团队筛选了对赤霉病有高活性的甾醇生物合成抑制剂，并在2010—2016年进行了井冈霉素与这些麦角甾醇脱甲基抑制剂组合物的田间试验，期间，他们每年在4～6地的700多个小区进行防治赤霉病及兼治白粉病、锈病的田间试验，优化配方和试验技术。研究发现，井冈霉素与麦角甾醇生物合成抑制剂有很好的协同作用，使用本专利技术丙硫菌唑和井冈霉素组合物6～10克/亩的效果与单独使用丙硫菌唑10～13克的防效相当，但本专利技术能够降低毒素污染水平80%以上。在一般年份的防病控毒效果可保持在90%以上，兼治白粉病和锈病的效果均能保持在90%以上，而且显著增加小麦千粒重。

       周明国团队研究还发现，井冈霉素在一定剂量范围内对水稻、小麦、拟南芥等植物还具有强烈的免疫激活作用。1～10 mg/kg剂量处理小麦、水稻，作物抗性标志性物质超氧自由基和胼底质显著积累。但是剂量过低或过高，井冈霉素的这种免疫激活作用下降。通过利用不同突变体拟南芥进一步研究发现，井冈霉素是通过水杨酸和茉莉酸信号途径在一定时间内发挥免疫激活作用的。

       此项研究成果目前已获得10多项国家发明专利授权，并获得欧盟、美国、英国、瑞士、加拿大、日本、澳大利亚等7项国际专利。

       缘何在众多的麦角甾醇生物合成抑制剂中选择丙硫菌唑？周教授团队从分子水平进行了详细研究。

       研究发现，赤霉病菌对叶菌唑和戊唑醇等常见三唑类杀菌剂容易产生低水平抗药性和唑类杀菌剂之间的交互抗性，在亚致死剂量下还对毒素合成有促进作用，并对双子叶植物和水稻等容易产生可见的和不可见的隐性药害。周教授团队研究了与底物CYP51竞争性结合的三唑硫酮类丙硫菌唑的抗性风险，发现它与底物非竞争性结合的三唑类杀菌剂很少存在交互抗药性，特别是丙硫菌唑对其他作物（尤其是水稻）安全性好，这为该专利进一步拓宽应用领域奠定了基础。

       小麦赤霉病菌对多菌灵产生抗药性以后，毒素合成能力和致病力大幅度增加，存在潜伏侵染水稻和对稻米的毒素污染风险，同时，与赤霉病有许多类似生物学特性的稻曲病危害面积很大。

       因此，本专利不仅抗性风险更低，安全性更好，防治对象多，市场很大；而且对稻曲病也有很好的防效，且安全性好，在水稻上也有很大的市场应用前景。 

推动产业化开发，服务农业生产

       任何一项植保专利技术，只有真正落实到田间地头，才能发挥其核心价值。南农大与滨海瀚生牵手合作，将充分发挥各自优势，推动“井冈霉素·丙硫菌唑”产业化开发，使这项专利技术尽早应用于农业生产，提升我国小麦赤霉病等小麦病害防控的科技水平，保障小麦生产安全和质量安全，造福人民。

       南农大此项专利技术落户瀚生，可谓强强联合。据曾宪峰副总裁介绍，青岛瀚生生物科技股份有限公司成立于2002年，注册资本1.69亿元，是国家级高新技术企业，旗下拥有4家农药生产许可企业，分别是青岛瀚生、滨海瀚生、润生农化、东生药业。主导产品包括杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、叶面肥和植物生长调节剂六大系列300多个产品，2022年实现销售收入15亿元。

青岛瀚生生物科技股份有限公司曾宪峰副总裁

       青岛瀚生高度重视创新能力建设和产品的质量管理工作，拥有被认定的国家级企业技术中心、博士后科研工作站、青岛市仿生农药工程技术研究中心。公司先后承担国家、省市级相关项目80余项，先后开发了氟磺胺草醚、乙羧氟草醚、乳氟禾草灵等二苯醚类除草剂以及高效杀螨剂炔螨特等一系列环保农药制剂产品。青岛瀚生重视知识产权保护工作，已获国家发明专利授权50余项，参与制定（修订）国家、行业标准及地方标准7项。

       曾总说，南农大的此项专利转让等同于瀚生创新工作的延续。瀚生愿与南农大携手前进，尽快将此项科研成果转化为优秀的农药制剂产品，为中国小麦赤霉病的防治作出卓越的贡献。

       周明国教授对此次合作充满信心，他希望以此为契机，进一步扩大南农大与瀚生在更多领域和方向上的合作，特别是在他们目前正在进行的开创性靶向农药研发领域开展各层级、各阶段的合作，为突破农药创新卡脖子技术和颠覆性靶向农药产业发展作出贡献。