啶酰菌胺（结构式如图1），通用名：boscalid，商品名Endura和Prisine，是德国巴斯夫公司开发的内吸性SDHI型杀菌剂，于2004年在英国、德国和瑞士上市，中国于2004年对巴斯夫的啶酰菌胺进行行政保护，2012年行政保护到期。啶酰菌胺制剂为叶面处理杀菌剂，杀菌谱较广，几乎对所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，并且对其他药剂的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害如白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等的防治。啶酰菌胺特有的作用机理，使其应用时与其它药物无交互抗性。

图1  啶酰菌胺的化学结构式

       河北兰升生物科技从2014年初着手开发啶酰菌胺绿色合成工艺技术并取得显著成果，申请国家专利《一种用于连续生产格氏试剂的反应器》（专利号：CN 206215212 U），于2016年获得农药原药登记，并建成国内首套生产装置实现规模化生产。

       本研究小组从2014年开始，对啶酰菌胺的合成工艺进行了长时间的跟踪和大量调研。在现有文献基础上，设计开发出了一条环境友好的、适合于工业化生产的工艺。

1  材料与方法

1.1  试验原料

       对二氯苯（含量≥99%，江苏扬农化工集团有限公司）；镁屑（含量≥99%，山东富旺化工有限公司）；四氢呋喃（含量≥99%，中国石化仪征化纤有限责任公司）；硼酸三甲酯（含量≥99%，南通鸿志化工有限公司）；盐酸（含量36%～38%，河北冀衡集团）；液碱（含量30%，河北冀衡集团）；邻氯硝基苯（含量≥99%，江苏扬农化工集团有限公司）；乙酰丙酮钯（含量≥99%，贵研铂业股份有限公司）；铂碳催化剂（含量10%，贵研铂业股份有限公司）；氢气（含量≥99.99%，石家庄西三教实用气体有限公司）；2-氯烟酸（含量≥99%，江苏中正生化有限公司）；氯化亚砜（含量≥99%，山东凯盛新材料股份有限公司）；甲苯（含量≥99%，石家庄炼化厂）。

1.2  试验设备

       三口烧瓶（天津玻璃仪器厂）；抽漏瓶（天津玻璃仪器厂）；布氏漏斗（天津玻璃仪器厂）；氢化反应釜（威海新元化工机械有限公司）；加热搅拌器（郑州杜甫仪器厂）；恒压滴液漏斗（天津玻璃仪器厂）；真空循环水泵（郑州杜甫仪器厂）；电子天平（梅特勒-托利多MTCN有限公司）；球形冷凝管（天津玻璃仪器厂）。

1.3  合成路线图

图2  啶酰菌胺的合成路线

1.4  试验方法

1.4.1  格式试剂的制备

       向三口瓶中先加入21.76克镁屑，氮气置换3次，然后通氮气保护。室温下，缓慢滴加10 mL对二氯苯的溶液（168.5克对氯溴苯溶于674克四氢呋喃中），待温度升至35℃时，控制30～35℃继续滴加剩余溶液，滴加完毕。保温反应2 h，取样检测，得对氯苯基氯化镁的溶液。

1.4.2  对氯苯硼酸的制备

       控制温度30～35℃，向上述溶液中滴入73克硼酸三甲酯。滴加完毕，控制30～35℃继续搅拌反应1 h。然后滴加100克盐酸，35～40℃搅拌反应1 h。静置分液，有机层直接进行下步反应。

1.4.3  硝基联苯的制备

       向上述溶液中加入145克邻氯硝基苯、184克液碱，氮气置换，加入100 mg的乙酰丙酮钯和200 mg膦配体（实验室自制），升温至70℃，搅拌反应过夜。取样检测，反应完毕，降温至30℃。静置分液，有机层进行减压蒸馏，用500克甲醇重结晶，得硝基联苯，直接用于下步反应（3步收率合计90%）。

1.4.4  联苯胺的制备

       向氢化釜中加入60克硝基联苯、0.6克铂炭催化剂和120克二甲苯。氮气置换3次，然后通氢气至0.5 MPa，升温至40℃反应。直至不再吸氢，取样检测反应终点。反应完毕，降温至30℃，泄压，氮气置换3次。将反应液过滤，滤液直接用于下一步（收率以100%计）。

1.4.5.1  成品的制备

       向三口瓶中加入200克二甲苯、43克2-氯烟酸、40克氯化亚砜和1滴DMF，升温至80℃，搅拌反应2 h，取样检测。反应完毕，直接用于下一步反应。

       向三口瓶中加入联苯胺溶液、100克二甲苯和80克水，升温至90℃，滴加2-氯烟酰氯。滴加完毕，取样检测。反应完毕，静置分液。有机层缓慢降温至室温结晶，过滤。90℃减压烘干，得啶酰菌胺成品（两步收率合计95%）。

2  结果与分析

       2.1  以对二氯苯为起始原料，通过提高金属镁的用量的方法，提高格氏试剂的反应收率，保证格氏反应的顺利进行，进而提高了对氯苯基硼酸的收率和产品质量。

       2.2  文献报道主要有钯盐和有机磷配体原位络合钯前体两种，其中钯前体催化剂易于保存、催化效率高、选择性好等特点，本课题通过研究反应机理，选取富电性较高的配体作催化剂，进行筛选，最终确定最优催化剂配体为三金刚烷基膦配体，将其与钯共用催化Suzuki反应，用量低、催化活性高，提高了参与Suzuki反应的原子经济性，使得收率明显提高。本工艺中催化剂用量仅为国外文献给出的用量水平的一半。

       2.3  通过系统筛选硝基还原的方法，确定氢气做还原剂，采用负载铂碳做催化剂进行催化还原的方法。该工艺的优点是反应温度低，催化剂套用次数多，每次补加5%的新鲜催化剂可以实现连续套用30次，溶剂全部回收利用，真正做到清洁工艺。

表1  新工艺与巴斯夫工艺的比较

3  应用情况

       自2016年起，河北兰升生物科技采用新工艺已经连续生产啶酰菌胺50吨，产品经陕西恒田生物、陕西美邦农药、江苏明德立达等制剂公司使用，证明啶酰菌胺的含量优于国外产品，制得的啶酰菌胺水分散粒剂、悬浮剂单剂或者复配剂型，性能稳定，储存周期长，配伍性好，田间试验杀菌效果优异。

4  结论

       通过本文的工艺优化，啶酰菌胺原药的合成工艺过程收率明显提高，能耗降低，产能提升，操作简单可行，产品质量稳定，经下游客户使用，效果稳。