从非专利原药到CDMO，再到中国企业的专利化合物

       中国农药产业经历了70多年的发展，已经逐步形成了以基础化工为基础的全产业链布局，并且具有规模效应。然而，随着中国农药产能的逐步扩大，中国农药产业面临着供需平衡重塑的挑战。中国农药产业的基本商业模式是从为跨国公司进行过期专利原药生产开始的。随着中国加入WTO，海外高污染高能耗的化工生产开始依据雁行理论向发展中国家转移。中国作为具有基础化工生产的发展中国家，在改革开放时期全面接受海外化工产业转移。因此，中国帮助全球农业投入品行业降低了整体成本。B2B商业模式也发展成为中国农药产业发展的通用模式。

       随着中国化学品制造商的研发实力以及资金实力的逐步提升，中国化工企业开始扩展到CMO以及CDMO领域。像联化科技这种以CMO为主要业务线的定制合成公司迅速崛起。在中国，有众多具有实际研发经验的化学工程师以及化学家，他们在CMO和CDMO领域发挥了很大的作用。

       在资金实力逐步增加之后，中国农药生产企业对于研发方面的投入逐步增加。中国农药企业已经具备了对于过期专利化合物的工艺创新。工艺路线创新对于非专利化合物的生产者来说比较困难。企业更多在催化剂创新以及上游中间体配套布局上进行投入。比如颖泰嘉和（Nutrichem）在嘧菌酯工艺上的创新专利，该专利工艺主要是利用azabicyclic compound or its salt从而实现了高转化率，高产品纯度，以及较为简单的反应方式。同时，颖泰嘉和利用自身光气资源，对上游关键中间体进行全产业链配套，这种对环境友好的工艺创新加上全产业价值链的延伸真正实现了生产的绿色化，这也体现了中国企业的社会责任。（The method provided in the present invention has advantages including high transformation ratio, high product purity, easy and convenient operation, and environmental friendliness.）

       与此同时，中国企业也具有针对即将过期专利化合物合成的能力。跨国公司们非常关注自己的专利产品的生命周期管理。在专利产品到期之前就需要考虑“防守战略”来抵御来自非专利农化企业和中国企业的潜在竞争。在中国供应市场，目前关注度比较高的化合物包括丙硫菌唑、氟吡菌酰胺、砜吡草唑和苯嘧磺草胺等。

       丙硫菌唑目前在全球增长迅速，主要在巴西的大豆锈病的高效防治上。丙硫菌唑与肟菌酯（trifloxystrobin）以及氯氟联苯吡菌胺（bixafen）的复配制剂产品线正在引领巴西的杀菌剂市场。除了丙硫菌唑之外，SDHI类杀菌剂是未来市场具有竞争力的品类。中国制造商在氟吡菌酰胺的产能投资已经开始动作。上游关键中间体DCTMP的生产商具有先天优势。在中国这种竞争激烈的市场，几乎所有的中国农药企业都在自己布局全产业链。具有关键中间体的生产和成本优势是最为关键的。在这类产品的合成方面，基础原材料的优势，比如光气、氯碱、氰化钠，以及氟化和氯化的工艺优势是决定企业成败的底层逻辑。

       在巴西市场，砜吡草唑具有巨大的发展潜力。该产品主要防治大豆和玉米田的牛筋草这类抗性杂草。与之复配的丙炔氟草胺也是高增长产品。比如，Iharabras公司在巴西上市的Kyojin（30%砜吡草唑+20%丙炔氟草胺SC）就是一款很有竞争力的产品。它为农民在田间杂草防治上提供了更高效果的工具。

       随着拜耳在新一代转基因性状上的研发持续突破，拜耳会在未来转基因种子中引入抗PPO抑制剂类除草剂的性状。PPO抑制剂类除草剂会在未来的除草剂市场占有重要的市场份额。苯嘧磺草胺具有快速防除阔叶杂草的优势，并且其可以用于多种作物，活性高，耐雨水冲刷以及低温效果。在中国，惠州银农科技作为跨国公司在中国的技术型定制加工合作伙伴将苯嘧磺草胺与草甘膦制备成可分散油悬浮剂供应给跨国公司。该产品可以和草甘膦进行混配，增效作用明显。这从根本上解决了阔叶杂草抗药性问题，明显改善了草甘膦对杂草的作用速度，另外一方面也降低防治顽固性杂草对草甘膦的使用量。可分散油悬浮剂的剂型也弥补了苯嘧磺草胺溶解度方面的缺陷，从而保证药效。

       随着中国农药企业有了一定的资金积累并进行持续研发。一些领军企业也在开发中国专利化合物方面取得了从0到1的进步。二化螟是水稻重要的钻蛀性害虫，由于在水稻上的防治用药局限性大，抗药性发展迅速。环丙氟虫胺（cyproflanilide）是将环丙甲基引入先导化合物溴虫氟苯双酰胺得到的自主创制品种。泰禾国际预计2024年可以正式上市该产品。随着以环丙氟虫胺为代表的中国创制专利化合物的全球专利的取得，中国创制产品也将一步一步走向全球化市场布局。目前中国的创制产品的全球销售主要受限于新化合物在全球市场开发巨额投资。从新化合物创制到新化合物的全球上市的总研发成本早已经超过2.8亿美元，而其中市场开发以及全球登记的成本占总投资的60%以上。单一一个中国原药生产企业是无法承担这样的高额投入的。因此，中国企业的创制化合物的全球化需要海外战略合作伙伴的支持。分担风险也意味着分享受益。商业不是你输我赢的零和游戏，像一些日本创制化合物公司那样进行全球授权，合作开发制剂品牌产品，是一条可行的通路。 

矩阵式创新

       正如我在Agribusiness Global SE Asia Summit上提到的，作物保护行业的创新应当是“矩阵式创新”。从上游基础化工原料资源到氟化氯化工艺能力，再到提升原子利用率，从而获得高收率、高纯度的有效成分，终端制剂产品的创新以及施药方式的创新是产业链的“最后一公里”。

       2022年底，中国农业农村部发布了到2025年化学农药和化肥减量的行动方案。中国要力争到2025年，建立健全环境友好、生态包容的农作物病虫害综合防控技术体系。在“十四·五”期间，水稻、小麦、玉米等主要粮食作物化学农药使用强度（单位播种面积化学农药使用折百量，下同）力争比“十三·五”期间降低5%；果菜茶等经济作物化学农药使用强度力争比“十三·五”期间降低10%。在“十三·五”期间，中国年均农药使用量（折百量）为27万吨。

       中国是全球无人机施药发展最为迅速的国家。中国无人机施药从几百公顷（few hundred hm²）到2022年总施药面积超过1.3亿公顷（130 million hm²）只用了不到10年时间。创新施药方式给中国农业和作物保护行业带来了根本的改变。无人机作物保护在农业领域顺应了中国在农业上的化学农药和化肥双减的国家政策。以拜耳拿敌稳^®（75%肟菌·戊唑醇水分散粒剂；25%肟菌酯+50%戊唑醇）产品来举例，在水稻上传统人工施药需要450～600 L/hm²的水进行稀释。而用无人机施药，用水只需要15～30 L/hm²。在节省人力的同时，无人机施药一方面提升了作业效率，另一方面也使得节约水资源变成了现实。这种新的施药方式成为拜耳拿敌稳^®产品在中国东北水稻产区的销售提升的关键因素。

       新科技的采用都是机遇与挑战并存的。WG剂型对于无人机喷药的适用性不高，传统固体制剂在超低稀释倍数下会出现分层等问题。这就需要从根本上提升有效成分递送系统（AI delivery system），从而确保田间药效。桶混助剂在这方面给出了一个解决方案。比如拿敌稳^®WG产品在无人机施药的时候就需要加入植物油类的助剂以实现低稀释倍数下的稳定的药液体系。另外，关键助剂的添加可以控制其飘移、抗蒸发以及抗雨水冲刷，增加渗透性和展着性。不仅如此，适用于无人机植保的创新制剂已经开始逐步替代传统制剂，比如DF可以替代WG，OD可以替代SL，ME可以替代EC等。值得一提的是，目前Spreding Oil以及Floating Granule也在结合无人机在中国的水稻田中进行播撒施药。制剂自动均匀分散到水稻田的水中使得无人机施药的效率进一步提升。

       总的来说，农药制剂的创新方法论是由稀释稳定性的研究到喷雾的粒度分布控制开始。对于产品的田间表现需要根据不同的作物以及施药方式进行改进。最终，我们才能获得可靠稳定的生物活性。除此之外，农药制剂的研发要考虑各个国家监管政策、法律法规以及政策的发展趋势。中国农药减量，欧洲的从农田到餐桌政策，美洲有机农业的发展以及巴西对于生物制品的强劲需求，都需要全球制剂研发团队在研究过程中考虑到制剂的可持续性。

       不仅仅是制剂本身，我们对于制剂的原材料的创新也是研究的一个重点。比如我们团队在天然聚合物材料改性（modification of nature polymer）上的研究就是主要应对欧盟对于农药CS制剂所带来的微塑料的挑战。充足的天然材料对于中国的农药制剂领域来说是一个优势。我们也相信持续地对于天然材料的改性研究并建立天然材料数据库，对于未来我们团队持续为植保行业贡献力量非常重要。

Modification of Nature Polymer by Pesticide Formulation & Adjuvant Laboratory, China Agricultural University, Team of Prof. Xuemin Wu.

生物制剂面临的挑战

       生物农药是全球关注的热点。虽然生物农药具有安全环保、靶向性强的特点，但是生物农药也具有颗粒大的缺点。这主要是由于生物农药多是通过发酵生产而获得的。不论是对于无人机用药、人工喷洒施药以及大型农机设备喷雾，喷头是最重要的一个关键节点。一些生物制剂很容易造成喷头堵塞，所以很难实现水基化。在中国，有的生物农药，比如昆虫多角体病毒（Insect Nuclear Polyhedrosis Virus）具有入水就失去活性的特点，因此中国的科研人员只能将其制成固体制剂。蝗虫微孢子虫（nosema lucastea）在经过研磨的过程中会影响其产品活性。这主要是研磨过程中的压力对于其活性产生了影响。因此，生物农药以及生物制品在研发过程中，适应性研究是研究的核心切入点。

       作为中国领军的农药制剂和助剂实验室，我们的团队正在一步一步走向国际化。在与各个跨国公司合作的过程中，我们从合作伙伴的反馈中了解到，中国的农药制剂研发并不落后于全球。如果非要给农药制剂的未来一个定义，我认为，纳米农药是不可避免的未来。中国研发人员对于纳米农药产品的研究已经形成规模。我们正在关注纳米级农药制剂会给作物保护行业带来怎样的改变。从我个人的判断来说，我觉得纳米并不是终点，化合物分子级别的创新技术也许会在不久的将来给整个行业带来巨大的变革，也许我们现在普遍使用的药剂都将被创新产品迭代。而这些创新也许不一定只来自于作物保护行业本身，也许会来自于医药或者化妆品领域。

       变革总是在随时发生，唯一不变的就是“持续改变”。