还记得拜耳螺虫乙酯的专利情况吗？2017年7月22日，螺虫乙酯在中国的化合物专利（CN1240679C、CN100339352C）到期，这是关于螺虫乙酯顺反异构体混合物的专利。而其真正发挥杀虫活性的顺式异构体的专利（授权公告号：CN100374419C；申请号：ZL03821634.5）将于2023年6月30日期满。

       然而，2019年4月2日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部的第39597号无效宣告请求审查决定书宣告，拜耳螺虫乙酯顺式异构体专利权（ZL03821634.5）全部无效。4月4日，拜耳就国家知识产权局宣告与螺虫乙酯相关的、发明名称为“作为农药的顺式-烷氧基-取代的螺环1H-吡咯烷-2,4-二酮衍生物”的第03821634.5号专利无效一事，发表郑重声明。声明称：“我们不认可上述的行政决定，已决定根据专利法第46条的相关规定，在法定期限（3个月）内向北京知识产权法院提起诉讼，并将在随后的程序中充分行使法律赋予的各项权利……”

       螺虫乙酯顺式异构体专利权是否将会无效，仍悬而未决。无独有偶，富美实的噁唑酰草胺同样在中国获得了双重专利保护，保护期得到延长。噁唑酰草胺的双重专利保护能否善终，让我们拭目以待。

1  双重专利，延长保护

       去年底，苏州富美实植物保护剂有限公司就有关噁唑酰草胺产品（制剂产品的商品名为：韩秋好、春好、稻青青、一展清）的专利保护发表声明。声明称，噁唑酰草胺原药在中国有合法有效的专利保护。噁唑酰草胺的相关原药专利为ZL01823753.3，该专利申请于2001年11月1日，专利保护至2021年10月31日。

       经查，噁唑酰草胺在中国有两个化合物专利保护。其一，是关于其外消旋体的化合物专利；另一，是关于其(R)-体的化合物专利。

       1999年7月24日，东部韩农化学株式会社申请了“具有除草活性的苯氧基丙酸-N-烷基-N-2-氟苯基酰胺化合物”的专利保护。其申请号：ZL99810369.1；授权公告号：CN1141876C；专利保护至2019年7月23日。此专利涉及的化合物通式如图1。

图1  噁唑酰草胺专利(CN1141876C)涉及的化合物通式

       2001年11月1日，东部韩农化学株式会社申请了“具有除草活性的旋光(R)-苯氧基丙酸-N-甲基-N-2-氟苯基酰胺化合物”的专利保护。其申请号：ZL01823753.3；授权公告号：CN1279031C；专利保护至2021年10月31日。此专利涉及的化合物通式如图2。

图2  噁唑酰草胺专利(CN1279031C)涉及的化合物通式

       因噁唑酰草胺产品真正发挥药效的是(R)-异构体，所以其在中国的化合物专利将于2021年10月31日期满。

2  禾本科杂草除草剂，抗性杂草治理工具

       噁唑酰草胺（英文通用名：metamifop；商品名：Pyzero、韩秋好等）是由韩国化学技术研究所（KRICT）发现、韩国东部韩农株式会社开发的芳氧苯氧丙酸酯类除草剂或酰胺类除草剂；2008年，韩国东部韩农株式会社首先在韩国上市了噁唑酰草胺；这是芳氧苯氧丙酸酯类除草剂中最近上市的一个产品。富美实与东部韩农达成协议，在中国、印度尼西亚、菲律宾、印度、斯里兰卡和巴基斯坦等国销售噁唑酰草胺产品。

       噁唑酰草胺原药含量≥96%；化学名称为：(R)-2-[4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基氧)苯氧基]-2′-氟-N-甲基丙酰苯胺；CAS登录号：256412-89-2；相对分子质量：440.9；分子式：C₂₃H₁₈ClFN₂O₄；结构式如图3。

图3  噁唑酰草胺的化学结构式

       噁唑酰草胺为乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂，其在水稻和稗草（Echinochloa spp.）间的选择性主要基于对ACCase敏感性的不同，也可能由于叶面吸收作用的差异。其(S)-异构体比(R)-异构体活性低。活性成分经由杂草叶片吸收后迅速传导至整个植株，积累在分生组织，抑制植物体内乙酰辅酶A羧化酶（ACCase），导致脂肪酸合成受阻，引起叶面退绿、黄化、抑制生长，最终死亡。施药后24小时抑制杂草生长，3～5天杂草出现黄化中毒症状，7～10天杂草枯死。

       噁唑酰草胺可用于水稻、玉米、大豆、棉花、蔬菜等许多作物，芽后施药，防除一年生和多年生禾本科杂草，如稗草（Echinochloa  spp.）、千金子（Leptochloa chinensis）、马唐（Digitaria spp.）、牛筋草（Eleusine indica）等。在旱地作物（如小麦、大豆、棉花、草坪等）上的有效成分用药量为90～200 g/hm2。主要剂型有：乳油、微乳剂、水分散粒剂、可分散油悬浮剂、可湿性粉剂等。

       据报道，在我国水稻田，至少有8种重要杂草对13种主要除草剂产生了抗药性。其中，禾本科杂草3种，阔叶杂草5种。抗性监测结果显示，我国相当多的稻区杂草已对五氟磺草胺、二氯喹啉酸、氰氟草酯等多种药剂产生抗性，长江流域的主要直播稻区江苏、安徽、湖南、湖北、江西等地的抗性发生率较高。噁唑酰草胺系列产品能有效防除稗草、千金子、马唐、牛筋草等抗性杂草，成为防除稻田抗性杂草的重要工具。

3  富美实在我国开发的噁唑酰草胺系列产品

       2010年1月5日，江苏省苏州富美实植物保护剂有限公司在我国临时登记了10%噁唑酰草胺乳油；2010年1月12日，福阿母韩农株式会社在我国临时登记了96%噁唑酰草胺原药。两产品当年均取得正式登记。

       2010年，噁唑酰草胺在中国上市。富美实充分挖掘其产品性能，开发了噁唑酰草胺系列产品。

       目前，富美实在我国登记的噁唑酰草胺产品有5个。美国富美实公司登记了10%噁唑酰草胺乳油（茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为70～80毫升/亩）、10%噁唑·氰氟乳油（5%噁唑酰草胺＋5%氰氟草酯；茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为120～150毫升/亩）；江苏省苏州富美实植物保护剂有限公司登记了10%噁唑酰草胺乳油（茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为60～80毫升/亩）、20%噁唑·灭草松微乳剂（3.3%噁唑酰草胺＋16.7%灭草松；茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生杂草，制剂用药量为210～240毫升/亩）、10%噁唑酰草胺可湿性粉剂（茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为80～120克/亩）。

       目前，富美实在我国上市的噁唑酰草胺产品有：韩秋好（10%噁唑酰草胺乳油）、春好（10%噁唑酰草胺乳油）、秋·跃 [韩秋好＋双跃（氰氟草酯）]、春·跃 [春好＋双跃]、一展清（20%噁唑·灭草松微乳剂；3.3%噁唑酰草胺＋16.7%灭草松）、稻青青（10%噁唑·氰氟乳油；5%噁唑酰草胺＋5%氰氟草酯）等；最新开发的FH6916和FH6920等即将上市。

       韩秋好系列能一次性防除稻田禾本科杂草，如稗草、千金子、马唐、牛筋草、双穗雀稗、稻李氏禾、狗尾草等，具有杀草谱广、使用方便、死草快速、除草彻底、安全性好等突出特点。施药1次基本可控制水稻整个生长期不受多种禾本科杂草为害。按推荐方法使用，对水稻和下茬作物安全。

       富美实在开发韩秋好的复配产品中，做了大量、细致的研究工作。研究发现，韩秋好可与灭草松复配，也可与氰氟草酯复配；但不建议与吡嘧磺隆、苄嘧磺隆、2甲4氯、二氯喹啉酸、五氟磺草胺等药剂复配，它们或因拮抗作用降低防效，或因安全风险而出现药害。

       为了配合韩秋好系列产品的推广，富美实进行了大量的试验示范，取得了许多令人满意的效果。不同地区的试验证明，韩秋好、春好在大田使用，针对稗草、马唐、千金子、牛筋草等所有禾本科杂草，防效与安全性表现较好。春·跃、秋·跃在大田使用中，针对禾本科杂草及变异、难防的稗草表现优异，对红脚稗及一些大龄稗草田间表现良好，是富美实治理抗性杂草的较为理想的产品。一展清对稗草、千金子、马唐、丁香蓼的防效优异，对鳢肠、异型莎草的防效较好。同时进行的FH6915试验示范表明，其与同等剂量的秋·跃防效与安全性没有大的差异。FH6915将是未来防除抗性杂草的非常好的药剂。

3.1  韩秋好（10%噁唑酰草胺乳油）

       韩秋好为10%噁唑酰草胺乳油，2010年进入中国市场，用于水稻田茎叶处理防除稗草、千金子、马唐等多种禾本科杂草。韩秋好施药适期为水稻2叶1心后、禾本科杂草2～4叶期；早稻用药量60～80毫升/亩，中晚稻用药量100～120毫升/亩。

3.2  稻青青（10%噁唑·氰氟乳油）

       稻青青为10%噁唑·氰氟乳油，是噁唑酰草胺与氰氟草酯的等比例复配产品。虽然噁唑酰草胺与氰氟草酯皆为芳氧苯氧丙酸酯类内吸传导型除草剂，均属ACCase抑制剂，但两者复配在杂草体内能发挥协同增效作用。

       稻青青是美国富美实公司历时6年精心研发的专利产品，全面、高效、一次性防除水稻田一年生禾本科杂草，对抗性、恶性杂草如稗草、千金子、马唐、牛筋草等防效较好。2016年，稻青青在我国获准登记；2017年，在我国全面上市，上市首年销售额突破1.00亿元。

       稻青青采用了独特的助剂，使用韩国研发和生产的环境友好型溶剂，以确保其在田间的卓越表现。稻青青具有展着、滞留、渗透、内吸、分布、传导作用。

       据专家介绍，在水稻田除草剂中，不同类型的除草剂抗药性风险有差异。磺酰脲类、五氟磺草胺、双草醚、嘧啶肟草醚等乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂类除草剂的抗性发展最为迅速；而噁唑酰草胺、氰氟草酯等芳氧苯氧丙酸类除草剂的抗性发展要缓和得多。所以有专家预测，未来，乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂类除草剂有望取代ALS抑制剂类除草剂，成为水稻田第一大产品类型。看来，稻青青的上市，乃顺势而为。 

4  其他公司登记的噁唑酰草胺产品及其应用

       目前在登记有效期内的噁唑酰草胺产品有18个。其中包括5个原药，均为96%含量，登记公司分别为：株式会社福阿母韩农、江苏联化科技有限公司、德州绿霸精细化工有限公司、江苏富鼎化学有限公司、安徽众邦生物工程有限公司。

       除富美实外，其他公司登记的噁唑酰草胺制剂产品有8个，登记公司有7家。其中，单剂产品3个，复配产品5个。在复配产品中，配伍产品为：氰氟草酯、五氟磺草胺、灭草松。其中，五氟磺草胺似乎突破了富美实通过试验不建议的配伍产品之列。

       安徽众邦生物工程有限公司登记了20%噁唑·氰氟乳油（8%噁唑酰草胺＋12%氰氟草酯），茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为50～70毫升/亩。

       安徽辉隆集团银山药业有限公司登记了10%噁唑·氰氟乳油（5%噁唑酰草胺＋5%氰氟草酯），茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为100～140毫升/亩。

       江西巴菲特化工有限公司登记了12%噁唑·五氟磺可分散油悬浮剂（10%噁唑酰草胺＋2%五氟磺草胺），茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生杂草，制剂用药量为60～80毫升/亩。

       山东滨农科技有限公司登记了10%噁唑酰草胺乳油，茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为85～100毫升/亩；还登记了20%噁唑·灭草松微乳剂（3.3%噁唑酰草胺＋16.7%灭草松），茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生杂草，制剂用药量为200～250毫升/亩。

       江苏富田农化有限公司登记了10%噁唑酰草胺乳油，茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为60～80毫升/亩。

       上海绿泽生物科技有限责任公司登记了10%噁唑酰草胺乳油，茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生禾本科杂草，制剂用药量为60～120毫升/亩。

       山东科赛基农生物科技有限公司登记了11%噁唑·五氟磺可分散油悬浮剂（9.5%噁唑酰草胺＋1.5%五氟磺草胺），茎叶喷雾，防除直播水稻田一年生杂草，制剂用药量为100毫升/亩。 

5  全球及中国市场

       从2008年上市以来，噁唑酰草胺已在市场历练了10余年，目前仍不能算一个大品种。未来有没有可能像五氟磺草胺、氰氟草酯一样，成为水稻田除草剂市场的王牌产品，还有待进一步观察。

       噁唑酰草胺现已在全球10多个国家上市，包括柬埔寨、中国、哥伦比亚、厄瓜多尔、印度尼西亚、日本、马来西亚、菲律宾、斯里兰卡、泰国、越南等。

       噁唑酰草胺近年来的增长速度较快。2016年，噁唑酰草胺的销售额为600万美元，2011—2016年的复合年增长率为43.1%，是芳氧苯氧丙酸酯类除草剂中增长最快的产品。

       噁唑酰草胺主要用于水稻（478万美元）、玉米（27万美元）、其他/非作物（95万美元）。水稻是其最大的应用作物，占据了总市场的79.7%。

       中国是噁唑酰草胺最大的用药国，2016年在中国的销售额为448万美元，占其总市场的74.7%。其后依次为：韩国（59万美元，占9.8%）、日本（52万美元，占8.7%）等。

表1  2016年噁唑酰草胺的市场分布(百万美元)

    作为最大的应用国家，未来噁唑酰草胺在中国的市场走势如何？据全国农技中心预测，2019年噁唑酰草胺产品在我国的用量或将上升。