作为一个已经上市30多年的老产品，环丙唑醇已经处于一个明显的市场衰退期，从欧盟无人应对续展而导致的产品主动退市，及2016年之后各个国家都未有新产品组合出现，说明跨国公司未在环丙唑醇上投入更多的开发精力。而新一代的琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂的陆续上市，进一步加剧了环丙唑醇的市场压力。 

1  产品基本信息

1.1  产品简介

       环丙唑醇是Sandoz公司（现属先正达公司）于1988年推出的三唑类杀菌剂，属于类固醇脱甲基化（麦角甾醇生物合成）抑制剂，具有预防和治疗作用，通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真菌病害均有良好的防治效果。其具有高效，广谱，长效，强内吸性以及立体选择性等特点。

       从1988年上市到2021年，环丙唑醇已有30多年市场历史。2013年前其全球销售额呈高速增长态势，并于2013年达到销售峰值6.10亿美元；其后虽然销售量逐年增加，2013—2019年复合年增长率3.03%，但由于销售单价的下降，自2013年之后销售额逐年下降，2013—2019年复合年增长率为-3.91%。

       环丙唑醇由于存在产品本身缺陷，面临巨大监管风险。在欧盟地区2021年5月登记到期后，由于无企业应对续展，含有环丙唑醇的植物保护产品将于2022年6月起退出欧盟市场。但此项禁用不影响欧盟之外的市场销售，在美洲地区，环丙唑醇制剂销售情况依然较为乐观。

1.2  理化性质

       环丙唑醇（cyproconazole），CAS登录号为94361-06-5，化学名称2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。其结构式如下。

       环丙唑醇原药是2种非对映异构体（约1︰1）混合物，为无色固体。其相对分子质量为291.8，分子式为C₁₅H₁₈ClN₃O。熔点：106.2～106.9℃；沸点：250℃；蒸气压：2.6×10^-2 mPa（25℃）；K_owlogP=3.1；亨利常数：5.0×10^-5 Pa·m³·mol^-1；相对密度：1.25 g/cm³。溶解度：水中溶解度为93 mg/L（22℃）；在丙酮中的溶解度为360 g/L，乙醇中为230 g/L，甲醇中为410 g/L，DMSO中为180 g/L，二甲苯中为120 g/L，甲苯中为100 g/L，二氯甲烷中为430 g/L，乙酸乙酯中为240 g/L，正己烷中为1.3 g/L，辛醇中为100 g/L（25℃）。稳定性：大约115℃时发生氧化分解，大约300℃时发生热分解；在50℃、pH 4～9的水溶液中稳定5天。

1.3  毒理学及环境安全

       环丙唑醇对水生生物高毒，不易降解，在田间条件土壤中的半衰期近600天，且可渗透性极强。对鸟类急性毒性高毒，长期毒性高危害，对人类慢性毒性危害性高。

1.4  防治对象

       环丙唑醇为麦角甾醇抑制剂，具有内吸作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、梨树和葡萄上的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、壳针孢属、黑星菌属均有预防、治疗和铲除作用。可防治咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病，花生白腐病等。其还可以与其他杀菌剂混用，扩大防治谱，延缓抗性发展。

2  应用概况

2.1  作用机理及特点

       环丙唑醇为甾醇脱甲基化抑制剂，通过抑制病原菌甾醇生物合成中细胞色素P450的C14去甲基过程，阻碍真菌细胞壁的形成。环丙唑醇为内吸性杀菌剂，具有保护、治疗和铲除作用。施药后，环丙唑醇被植株快速吸收，并向顶传导。

       环丙唑醇作用谱广，可有效防治作物上由壳针孢菌（Septoria）、喙孢菌（Rhynchosporium）、尾孢菌（Cercospora）、柱隔孢菌（Ramularia）、小菇菌（Mycena）、核盘菌（Sclerotinia）、丝核菌（Rhizoctonia）等病原菌引起的病害，如小麦白粉病、散黑穗病、纹枯病、雪腐病、全蚀病、腥黑穗病，大麦云纹病、散黑穗病、纹枯病，玉米丝黑穗病，高粱丝黑穗病，甜菜菌核病，咖啡锈病，苹果斑点落叶病和梨黑星病等。值得一提的是其对大豆亚洲锈病防效卓越。环丙唑醇持效期长，防治麦类锈病持效期为4～6周，防治白粉病持效期为3～4周。

       除了在农业上应用外，环丙唑醇还用于园艺、森林、木材防腐等非农领域。席丽霞等研究了环丙唑醇制剂的防腐性能。结果表明，环丙唑醇对褐腐菌、白腐菌均具有很好的抑制效果。

       尽管环丙唑醇具有广泛的杀菌谱、优异的杀菌活性，但与其他三唑类杀菌剂类似，其作用位点单一，病原菌对其极易产生抗性。在应用中，需要与作用机理不同的杀菌剂进行混配，并且在不同季节年份进行产品轮用方能避免过快出现抗性风险。

2.2  复配情况

       环丙唑醇全球市场的快速增长，除了得益于其自身优良的产品性能外，还得益于其良好的配伍性能。嘧菌酯与环丙唑醇复配剂（Priori Xtra）、肟菌酯与环丙唑醇复配剂（Sphere），以及科迪华公司啶氧菌酯与环丙唑醇复配剂（Aproach Prima）等多个复配产品建立了良好的品牌效应，占据了重要的市场地位。与环丙唑醇复配的杀菌剂不仅包括三唑类杀菌剂，还包括甲氧基丙烯酸酯类、琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂等。

       环丙唑醇的复配产品阵容强大，主要包括：Menara（+丙环唑，先正达）、Sphere（+肟菌酯，拜耳）、Aproach Prima（+啶氧菌酯，科迪华）、Agora（+肟菌酯，拜耳）、Aldus（+苯氧喹啉，科迪华）、Alto Ambel（+多菌灵，先正达）、Alto Combi（+多菌灵，先正达）、Alto Elite（+百菌清，先正达）、Amistar Xtra（+嘧菌酯，先正达）、Artea（+丙环唑，先正达）、Cherokee（+百菌清+丙环唑，先正达）、Divora（+苯氧喹啉，科迪华、先正达）、Epicure（+咪鲜胺，先正达）、Escolta（+肟菌酯，拜耳）、Excelsior（+苯氧喹啉，Interfarm公司）、Iridia（+嘧菌环胺，先正达）、Maxim Star（+咯菌腈，先正达）、Priori Xtra（+嘧菌酯，先正达）、Profile（+咪鲜胺，巴斯夫）、Radius（+嘧菌环胺，先正达）、Sfera（+肟菌酯，拜耳）、Sportak Delta（+咪鲜胺，巴斯夫、马克西姆）、Stinger（+啶氧菌酯，科迪华）、Tiptor S（+咪鲜胺，先正达）、Zardex（+guazatine acetates，先正达）、Verdadero 600（+噻虫嗪，先正达）、Solitär（+嘧菌环胺＋咯菌腈，先正达）等。

3  登记现状分析

3.1  全球登记概况

       因环丙唑醇在欧盟市场已退市，全球登记主要检索范围为美国、巴西和中国。

       目前全球环丙唑醇的制剂登记情况大致如下。

       先正达：百菌清375 g/L+环丙唑醇50 g/L+丙环唑62.5 g/L SE；环丙唑醇160 g/L+丙环唑250 g/L EC；环丙唑醇100 g/L EC；环丙唑醇7.8%+丙环唑24.4% EC；嘧菌酯200 g/L+环丙唑醇80 g/L SC；环丙唑醇30%+噻虫嗪30% WG；环丙唑醇10% WG。

       科迪华：环丙唑醇80 g/L+啶氧菌酯200 g/L SC。

       巴斯夫：环丙唑醇48 g/L+咪鲜胺320 g/L EC。

       拜耳：环丙唑醇187.5 g/L+肟菌酯80 g/L EC。

3.1.1  中国

       中国自2016年首次取得正式登记之后，迄今已有10个原药登记，但登记的制剂产品只有7个，且均为悬浮剂。

表1  环丙唑醇在中国的登记情况

3.1.2  美国

       在美国登记的环丙唑醇产品有5个，1个原药登记，由先正达登记，4个制剂登记。制剂产品中单剂1个，为环丙唑醇100 SL，由先正达登记；混配产品为环丙唑醇分别与嘧菌酯、啶氧菌酯的二元复配。

表2  环丙唑醇在美国的登记情况

3.1.3  巴西

       截止2021年10月，环丙唑醇在巴西的有效原药登记有26个，正在进行中的登记申请有21个，竞争已然非常激烈。在这47个原药登记中，作为供应商的中国企业有：宇龙生物（原博仕达）、宁波三益、七洲、上虞颖泰、江西中科等；持证外国公司除拜耳之外，还有印度Coromandel、巴拉圭泰科诺等非专利公司。

       巴西制剂有效登记持有人只有4家：先正达、拜耳、UPL和科迪华。其中除了先正达100 g/L SL之外，其余均为混配，配伍品种包括嘧菌酯、噻虫嗪、苯醚甲环唑、丙环唑（其中包括部分种子处理剂）；拜耳的产品为环丙唑醇与肟菌酯混配；UPL的产品为嘧菌酯+环丙唑醇+代森锰锌（防治大豆锈病）复配，科迪华产品为环丙唑醇+啶氧菌酯的复配，该产品2011年获批，用于小麦、玉米、水稻、棉花和咖啡等。

表3  巴西已有制剂登记清单

4  市场数据分析

4.1  简述

       环丙唑醇主要应用于大豆市场，第一大区域市场为南美，市场份额在60%以上。而在被禁用之前，作为第二大市场的欧洲占比在15%以上。除了大豆，环丙唑醇在谷物、果蔬等作物领域有较为广泛的应用，在非农用领域的使用也较为平稳。

       2021年5月，由于无企业应对续展，环丙唑醇在欧洲进入退市流程，对该产品的后市预期产生了一定的负面影响，但考虑到欧盟的使用量占比远低于拉美，且跨国公司及非专利公司已开发出新的混配剂型以拉动该产品销售，环丙唑醇在拉美的市场，尤其在大豆板块上表现仍旧被赋予厚望。

       同时，该产品在美国的强势增长，也是一个后市被看好的区域。

4.2  全球销售大数据分析

       根据Kleffmann数据库全球销售额、销售量及销售单价3个维度的数据信息，对环丙唑醇自2013—2019年的市场数据分析如下。

图1  2013—2019年环丙唑醇全球销售额（百万美元）

       2013年前环丙唑醇全球销售额呈高速增长态势，并于2013年达到销售峰值约6.10亿美元；2014年之后受到同类新杀菌剂产品的竞争和全球农药市场影响，销售额逐年下降且幅度较大，2016年跌至4.90亿美元；2017年略微回调后，2018年销售额又继续下降，至2019年销售额下降至4.61亿美元。

图2  2013—2019年环丙唑醇全球销售量（吨）

       2013—2019年，环丙唑醇销售量逐年上升，除2016年因巴西大豆上用药下降，整体销售量出现短暂下跌，其他年份基本处于一个较为稳健的上升趋势。

图3  2013—2019年环丙唑醇销售价格

       与销售量的增长趋势相反，环丙唑醇销售价格在2013年达到峰值之后，处于下降趋势，从235.18美元/kg降到144.41美元/kg。主要原因在于SDHI类杀菌剂新混配成分的出现与上市，对环丙唑醇的市场形成了冲击。

表4  环丙唑醇2017—2019年销售额前10国家

       2017—2019年，环丙唑醇在巴西的销售额占其全球销售额的38%左右；紧随其后的是阿根廷、俄罗斯和法国；其他除乌克兰之外，主要排名国家基本集中在拉美区域。因此该产品主要的市场营销方向应在拉美区域及东欧。

5  产品风险分析

5.1  自身风险

       环丙唑醇对水生生物高毒，不易降解，在田间条件土壤中的半衰期近600天，且可渗透性极强。对鸟类急性毒性为高毒，长期毒性及对人类慢性毒性的危害性高。

       作为三唑类杀菌剂，环丙唑醇和同类产品具有交互抗性，在某些作物上已经有抗性报道。

5.2  法规风险

       环丙唑醇在中国的登记可谓一波三折，出于对该产品降解缓慢且水生毒性极高的考虑，虽然自2011年开始便有企业陆续投入该产品，但2016年之前该产品一直都只以临时登记的身份仅供出口。

       环丙唑醇在欧盟的上市也并非一帆风顺，虽然该产品在1988年便上市，但在农药管理法规1107/2009的监管下，经过反复评审与数据补充，环丙唑醇于2011年才正式列入附录Ⅰ，有效期截止至2021年5月31日。由于无企业对该产品提出续展，2021年5月31日起该产品登记失效，2022年11月底之前所有欧盟市场上含有环丙唑醇的产品均需退市。

5.3  市场风险

       作为一个已经上市多年的老品种，虽然环丙唑醇具有显著的自身优势，但随着大量具有新作用机理的SDHI类杀菌剂（苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰胺等）的陆续上市，对其市场产生了巨大的冲击。同时更具优势的其他三唑类杀菌剂上市，也对其市场有一定影响。特别需要注意的是，此前与环丙唑醇混配的核心成分嘧菌酯，并没有因环丙唑醇在欧盟的退市而出现销售额衰退。环丙唑醇销售额已由新一代琥珀酸脱氢酶抑制剂氟唑环菌胺混配替代。先正达在南美对苯并烯氟菌唑的推广也增加了环丙唑醇的销售压力。

6  结论及建议

       作为一个已经上市30多年的老品种，环丙唑醇已经处于一个明显的市场衰退期，从欧盟无人应对续展而导致产品主动退市，及2016年之后各个国家均无环丙唑醇新复配产品出现，说明跨国公司不再投入更多的开发精力。而新一代琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的陆续上市，进一步加剧了环丙唑醇的市场压力。

       由此，笔者提出以下建议：

       针对欧盟、拉美、亚太等3个最主要、最有希望突破的市场区域进行调研，寻找合适的合作企业，启动产品投放规划，确定混配活性成分、剂型、作物和相应的合作模式；特别是要对混配成分的登记情况，以及相关原药在目的国的登记情况高度关注。

       企业需要针对全球环丙唑醇的登记进行选择和规划，启动GLP数据生成计划，同时考虑数据在各个地区的通用性，确定产品中异构体比例。

       登记的国家，按照操作可行性，顺序为巴西、阿根廷、巴拉圭，以及东欧一些国家，同时充分考虑各跨国公司的专利问题。

       在重点推广地区，考虑到制剂登记授权限制，可以利用当地加工登记便捷的有利条件，投放当地加工的环丙唑醇制剂产品（例如在巴西、阿根廷，戊唑醇、丙环唑、苯醚甲环唑等在当地均有大量原药登记）。特别是，可以考虑与当地企业合作，通过当地企业加工混配剂型，国内企业提供原药支持，以便降低在各种大宗作物上进行大规模推广的风险和成本投入。