化学杀虫剂被广泛用于控制农业害虫和病媒昆虫，是维护粮食安全和人类健康的不可缺少的重要工具。目前占80%以上市场份额的杀虫剂作用于昆虫的神经系统，但是这几百种神经毒剂会聚在8个已知的分子靶标上，而最近30年只发现了TRPV离子通道这一个新的靶点。

       2022年11月24日，浙江大学黄佳课题组在Science Advances发表题为“An insecticide target in mechanoreceptor neurons”的论文，通过揭示杀虫剂氟啶虫酰胺的作用机制，发现了昆虫神经系统中第9个分子靶标——烟酰胺酶。

       氟啶虫酰胺于1994年在专利中首次披露并于2003年上市，对蚜虫等刺吸式口器害虫具有非常好的防治效果，对蜜蜂和寄生蜂等授粉昆虫和天敌昆虫安全。因为其独特的作用机制，通过干扰昆虫特有的本体感受器弦音器（chordotonal organ）而导致行为失调，杀虫剂抗性行动委员会（Insecticide Resistance Action Committee，IRAC）早期把氟啶虫酰胺和另一个作用机制类似的杀虫剂吡蚜酮都归类到第9族，即属于弦音器调节剂类杀虫剂。2015年巴斯夫和哥廷根大学的联合团队发现吡蚜酮是弦音器上的TRPV离子通道的激动剂，氟啶虫酰胺随之被IRAC分到新的第29族，即靶标位点未知的弦音器调节剂。

图1  氟啶虫酰胺的作用机制示意图

       通过果蝇行为遗传学，酶动力学，比较药理学等一系列实验，论文作者发现烟酰胺酶特异性的在果蝇的弦音器神经元表达，氟啶虫酰胺在虫体内的代谢产物TFNA-AM通过抑制烟酰胺酶活性导致底物烟酰胺的累积，从而过度激活TRPV离子通道产生中毒症状（图1）。通过CRISPR-Cas9基因组编辑技术在烟酰胺酶的催化位点引入一个降低对TFNA-AM亲和力的点突变，会导致突变体果蝇对氟啶虫酰胺产生很高抗性并同时伴有重力感知的缺陷。体外重组表达的蚜虫和烟粉虱的烟酰胺酶对TFNA-AM更加敏感，而蜜蜂因为基因复制产生了一个较高抗性的烟酰胺酶同源基因，这可能是氟啶虫酰胺对不同物种具有较高毒力选择性的主要原因。烟酰胺酶在线虫和病原菌中都广泛存在并具有重要生理功能，而在脊椎动物的基因组中不存在编码烟酰胺酶的基因，意味着TFNA-AM和潜在的烟酰胺酶抑制剂还可以开发为杀线虫剂和杀菌剂在农业上使用，也可以开发为抗寄生虫药和抗生素在医学上使用。

       该研究是黄佳教授课题组在之前对酪胺受体（Current Biology，2016），5-羟色胺受体（eLife，2016），章鱼胺受体（eLife，2021），乙酰胆碱受体（Plos Genetics，2022）等靶点研究基础上的又一项突破性成果，也是中国学者首次发现商业杀虫剂的分子靶标，并申请了相关发明专利。